1. 引言
啶酰菌胺(boscalid)是巴斯夫(BASF)公司开发的第一个广谱性SDHI类杀菌剂 [1] [2] 。它的作用机理是，作用于线粒体呼吸链复合体II，抑制琥珀酸脱氢酶，从而影响电子转移和能源供给，最终造成病原菌死亡。啶酰菌胺具有保护和治疗的作用，能抑制灰葡萄孢分生孢子萌发，同时还能抑制真菌菌丝生长。此外，由于其作用机理不易产生交互抗性，同时对作物安全和有利的毒理数据和生态效果 [3] ，因此，它是研发价值较大的新型烟酰胺类杀菌剂。
根据目前国内外文献的报道，啶酰菌胺的合成主要分为两类方法：一种是由4-氯-2’-氨基联苯和2-氯烟酰氯进行缩合反应得到，此方法的关键点是中间体4-氯-2’-氨基联苯的合成。另一种方法是不通过4-氯-2’-氨基联苯，经过多步反应直接得到啶酰菌胺 [4] [5] 。
本文主要讲述通过中间体4-氯-2’-氨基联苯和2-氯烟酰氯缩合的反应路线。4-氯-2’-氨基联苯是合成啶酰菌胺的重要中间体，也是研究的难点和关键点之一。根据文献报道，2-氨基-4’-氯联苯的合成路线较多，归纳总结，结合缩合反应，合成啶酰菌胺的方法主要有以下几种：1) 以苯胺、4-氯苯肼为原料，乙腈为溶剂，二氧化锰为催化剂，得到4-氯-2’-氨基联苯 [6] ，再与2-氯烟酰氯缩合，得到目标产物，此路线反应收率很低，且反应过程中要加入大量的苯胺和二氧化锰，会造成大量的三废，处理困难且成本昂贵；2) 以邻氯硝基苯为原料，与对氯苯硼酸进行偶联反应后，在缩合剂的作用下，与2-氯烟酸反应，得到目标产物 [7] ，此路线缩合剂成本较高，且后处理困难；3) 以邻碘苯胺为原料，与对氯苯硼酸进行Suzuki反应，得到4-氯-2’-氨基联苯 [8] ，再与2-氯烟酰氯缩合，得到目标产物，此路线原料成本较高，不适合大规模生产；4) 以邻氯硝基苯为起始原料，与对氯苯硼酸进行偶联反应后，再经过铁粉还原，得到4-氯-2’-氨基联苯 [9] ，再与2-氯烟酰氯缩合，得到目标产物，此路线中铁粉还容易造成三废污染，且还原过程中，脱卤现象较严重。
针对以上几种工艺存在的问题，我们尝试了新的合成路线，成功解决了以上路线中较为突出的问题，并取得了一定的效果。以邻溴硝基苯为原料，经过加氢还原，再与对氯苯硼酸进行偶联反应，合成目标产物4-氯-2’-氨基联苯，最后与2-氯烟酰氯缩合，得到啶酰菌胺，见图1。总收率达到92%，纯度达到95%以上。
2. 实验部分
2.1. 仪器
高效液相色谱仪(Agilent 1260)；气相色谱仪(Agilent 7820A)；旋转蒸发仪(RE-52C型，上海亚荣生化仪器厂)；数字熔点仪(WRS-1A型，上海精密科学仪器有限公司)；循环水式真空泵(SHB-I型，郑州予华仪器厂)。
a：H2，铈改性镍催化剂，CH3OH，70℃，2 MPa；b：N2，K2CO3，PdCl2(dtbpf)，tol，75℃；c：tol，70℃。
Figure 1. A new route for the synthesis of boscalid
图1. 啶酰菌胺的合成新路线
2.2. 试剂
2-溴硝基苯，山东鲁科化工有限责任公司；铈改性镍催化剂 [10] 、氢气、钯催化剂，浙江林江化工股份有限公司；对氯苯硼酸，北京格林凯默科技有限公司；其他涉及的试剂和溶剂均为试剂级。
2.3. 实验方法
2.3.1. 2-溴苯胺(2)的合成
在1 L高压釜中投入2-溴硝基苯60.6 g、铈改性镍催化剂1 g和甲醇400 g，氮气置换后，通入氢气保持压力2 MPa、温度70℃反应3 h。转化合格后，过滤，滤液减压蒸馏回收甲醇，残液用甲苯萃取后，减压蒸馏浓缩得到2-溴苯胺50.1 g，纯度99.1%，收率97.0%。
2.3.2. 4-氯-2’-氨基联苯(3)的合成
在1000 mL的四口烧瓶中，依次加入200 g甲苯、150 g水、45.5 g对氯苯硼酸、50.1 g 2-溴苯胺和63.4 g碳酸钾，氮气置换三次后，加入0.09 g PdCl2(dtbpf)，升温至65℃~75℃反应3 h后，取样检测合格后，考虑到催化剂不溶于甲苯和水，故而将反应物料进行过滤，回收的催化剂可进行套用，水滤液静置1 h，分层，分去水层。有机层升温回流带水，至温度110℃左右，无明显水滴后停止带水，得到4-氯-2’-氨基联苯溶液，脱溶后，得到目标产物58.0 g，纯度为97.2%，收率为98.1%。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 7.45 (d, 2 H, J = 10.3 Hz), 7.42 (d, 2 H, J = 10.4 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 9.6 Hz), 7.14 (t, 1 H, 10.4 Hz), 6.83 (t, 1 H, 9.7 Hz), 6.71 (d, 1 H, J = 9.8 Hz), 4.58 (s, cl, 2 H, NH2).
2.3.3. 啶酰菌胺的(4)合成
在1000 mL的四口烧瓶中，加入4-氯-2’-氨基联苯58.0 g、甲苯200 g，搅拌升温至40℃~45℃，开始缓慢滴加50.6 g 2-氯烟酰氯和58.1 g甲苯的混合液，滴加结束后升温至70℃，保温反应4 h，取样检测合格后，分别用100 g 5%的稀盐酸、100 g10%碳酸氢钠和100 g水洗涤，静置分层，分出水层。甲苯层缓慢降温至10℃以下，析出白色固体，离心，烘干得啶酰菌胺白色固体95.4 g，纯度98.0%，收率97.6%。
1HNMR (600 MHz, CDCl3), δ: 7.29 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.34~7.37 (m, 3 H), 7.45~7.48 (m, 2 H), 8.13 (d, J= 7.1 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.44~8.50 (m, 1 H).
3. 结果与讨论
3.1. 加氢还原催化剂的的选择
此步骤以2-溴硝基苯为原料，甲醇作为溶剂，在催化剂的条件下进行加氢反应，主要研究了在相同的条件下，不同催化剂在反应过程中，脱卤的抑制效果，结果在表1。
Table 1. Inhibition effect of catalyst on dehalogenation
表1. 催化剂对脱卤的抑制效果
由表1中可以看出，不同的催化剂对脱卤抑制效果的差距非常大，尝试了Ni(R)、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2及铈改性镍催化剂等五种催化剂，其中以铈改性镍催化剂的抑制效果最佳，所以最终选择铈改性镍催化剂作为加氢还原反应的催化剂。
3.2. 偶联反应条件的优化选择
此步骤Suzuki-Miyaura偶联反应的条件为：2-溴苯胺(0.29 mol, 1.02 equiv)，4-氯苯硼酸(0.285 mol)，碱(0.46 mol, 1.62 equiv)，催化剂，3 h，N2，75℃。
对于这个情况，研究了不同的催化剂和碱对反应收率以及反应时间的影响，如表2所示。
Table 2. Optimization of Suzuki-Miyaara coupling reaction conditions
表2. Suzuki-Miyaura偶联反应条件优化选择
从表2中可以看出，不同的碱对收率的影响比较大，其中以K2CO3对应的收率最高，且碳酸钾成本较低，因此，我们最终选择了K2CO3作为这步Suzuki-Miyaura偶联反应的碱。此外，不同的催化剂对反应收率的影响更大，我们尝试了PdCl2(dtbpf)、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh)3Cl2及Pd(PPh3)4等五种常用的偶联催化剂，收率差距明显，其中以PdCl2(dtbpf)效果最佳，所以我们最终选择了PdCl2(dtbpf)作为这步偶联反应的催化剂。
3.3. 缩合反应的条件的优化选择
此步骤是以中间体4-氯-2’-氨基联苯和2-氯烟酰氯为原料，在甲苯做溶剂的条件下进行缩合反应，研究了在两种原料配比一定的情况下，反应温度对反应时间、含量及收率的影响，如表3所示。
从表3中可以看出，不同的反应温度对反应时间、含量和收率的影响较大。温度太低，转化不完全，导致含量和收率偏低，温度过高，反应时间缩短，但副反应增多，导致含量和收率开始下降。最终确定了缩合反应的最佳条件为：反应温度70℃，反应时间4 h。此条件下，缩合反应的含量和收率均达到最佳。
Table 3. Effect of reaction temperature on condensation reaction
表3. 反应温度对缩合反应的影响
4. 结论
笔者以2-溴硝基苯为起始原料，经过还原，再与对氯苯硼酸通过suziki偶联反应，合成4-氯-2’-氨基联苯，最后与2-氯烟酰氯缩合，得到啶酰菌胺，总收率92%，纯度95%以上。此路线与其它文献报道的方法相比具有如下优点：1) 原料价格便宜，操作简单方便；2) 合成4-氯-2’-氨基联苯过程中，脱卤抑制效果极佳；3) 整体收率有明显的提高，产品的纯度也得到一定提高；4) 用2-溴硝基苯合成2-溴苯胺，可以缩短步骤，同时避免硝化等危险工艺步骤，同时在一定程度上，降低三废的产生，安全系数更高。
NOTES
*通讯作者。