红细胞分布宽度在慢性肾脏病中的应用进展

Progress in the Application of Red Blood Cell Distribution Width in Chronic Kidney Disease

摘要: 红细胞分布宽度(red cell distribution width, RDW)是全血常规中一项重要的检测指标，既往常与平均红细胞体积(mean red blood cell volume, MCV)相结合来诊断患者贫血的类型，但有研究发现RDW可预测普通人群的死亡风险，并且在心血管疾病、恶性肿瘤、糖尿病、肾脏相关疾病、乙肝、非酒精性脂肪肝、活动性的类风湿关节炎、胆道狭窄、脓毒症、新生儿疾病及慢性阻塞性肺疾病等多种疾病中具有一定的临床意义。该文将重点对RDW在慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)中的应用进展及相关机制进行综述。

Abstract: Red cell distribution width (RDW) is an important test index in whole blood routine. It is usually combined with mean red blood cell volume (MCV) to diagnose the type of anemia in patients. However, some studies have found that RDW can predict the risk of death in the general population. And in cardiovascular diseases, malignant tumors, diabetes, kidney related diseases, hepatitis B, non-alcoholic fatty liver disease, active rheumatoid arthritis, biliary tract stenosis, sepsis, neonatal diseases and chronic obstructive pulmonary disease and other diseases have a certain clinical significance. In this paper, the application of RDW in chronic kidney disease (CKD) and its related mechanisms will be reviewed.

1. 引言

红细胞分布宽度(red cell distribution width, RDW)从血常规中获得，可反映红细胞体积异质性，即机体在各种病理状态下导致红细胞体积、形态大小不一。近年来，RDW在预测疾病的预后和死亡风险方面越来越受到临床医师及研究者的关注，研究发现RDW在肾脏病中的应用主要包括 [1]：肾病综合征、糖尿病肾病、急性肾功能衰竭、造影剂肾病、高血压肾脏病等，近年来，在慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)及其相关并发症(肾性贫血、心血管事件、动静脉内瘘功能异常)、肾脏替代治疗、肾移植等方面的相关研究较多，发现RDW与CKD病程进展及不良预后有密切的相关性。

最早在1989年发现血液透析患者的RDW较肾小球滤过率正常的人群高 [2]。后期随着对RDW的进一步研究，发现RDW升高与肾脏病进展密切相关。目前已有许多研究表明，高水平RDW可预测CKD患者全因死亡、心血管事件(cardiovascular disease, CVD)发生及死亡、感染相关死亡风险，但至今，升高的RDW引起CKD患者预后不良的相关病理机制尚不明确，因此本文将重点总结RDW与CKD患者死亡及预后的关系及可能导致CKD患者预后不良的相关发生机制。

2. RDW与CKD患者死亡及预后的关系

虽RDW在急慢性肾病病理中均发挥作用，但根据目前大量研究发现其在慢性肾病中的应用更有价值，并已被证实RDW可预测CKD患者全因死亡、CVD及其导致的死亡。CVD是CKD患者常见的并发症，且是导致CKD患者死亡的最主要原因，近年来，大量研究关注RDW对CKD患者CVD发生及其导致的死亡。

2.1. RDW预测CKD患者全因死亡

2008年，一项纳入8585名CKD患者的回顾性横断面研究发现RDW是CKD患者病情进展的独立危险因素，RDW与肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)之间呈负相关(OR = 1.982, CI (1.54~2.53), P < 0.05)，且随着RDW升高，GFR呈下降趋势 [3]。最新的研究还表明RDW是CKD3-4期患者进展至5期的独立危险因素 [4]。2013年，Sičaja等人研究发现，RDW是维持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)患者1年全因死亡率的强决定因素，RDW每增加1%，其死亡风险增加54% [5]。单时间点RDW值的研究中，在行透析治疗的患者若在透析早期出现紧急情况(急性出血、溶血等)可导致RDW值在透析开始后早期出现明显波动。可以看出，仅用单个时间点RDW判断患者远期预后的准确性较低。2015年来自韩国的一项研究表明，RDW的逐步升高可预测(end-stage renal disease, ESRD)患者全因死亡和心血管事件，而基线RDW与不良结局无关 [6]。2019年，Yeh HC [7] 等人将2003~2015年间4621例CKD(年龄为20~90岁)患者纳入研究，结果发现基线RDW与纵向RDW变化轨迹与CKD患者全因死亡率显著相关，该项研究与上述韩国的研究所不同的是，基线RDW在CKD患者不良预后中发挥一定的作用。这些研究所得出的结果不一致，这很可能与研究人群差异性及纳入患者的数量不同等有很大关系。但相比于单时间点RDW值，RDW的变化在研究中更有可信性。此外，RDW较传统贫血指标有更强的预测价值。Chen X [8] 等人发表的一项研究中对356例MHD患者进行了2年的随访，行Cox比例风险模型分析发现RDW、血红蛋白、白蛋白是MHD患者死亡率的独立预测因素，然而在ROC曲线分析中发现RDW对死亡率的预测作用较血红蛋白、白蛋白高。Vashistha T等人发表的一项回顾性观察研究中，将2007~2011年在大型透析机构中治疗的109,675名MHD患者纳入研究，证实与传统的贫血指标(如血红蛋白，铁蛋白和铁饱和度值)相比，RDW是更强的预测死亡率的指标 [9]。以上各中心研究结果均提示RDW可预测CKD患者全因死亡，并且RDW作为血常规中重要的一项指标，监测RDW变化较其他相关指标更加方便、价廉，应该引起临床工作者的重视。

2.2. RDW预测CKD患者心血管事件及其导致的死亡

2016年，Hsieh YP等人对1075名CKD3-5期患者进行回顾性观察队列研究，结果发现RDW不仅可预测全因死亡，其与CVD和感染相关死亡均有关 [10]。CVD是CKD患者长期存活率差的主要原因，在我国超过50%的透析患者死于CVD [11]。因此，近年来大量学者对RDW与MHD心血管死亡之间的关系做了进一步研究。2017年Fukasawa等人发表的文章中对80例MHD患者进行了超过5年的随访，Kaplan Meier曲线(K-M曲线)分析表示较高水平RDW与全因死亡率和心血管死亡率显著相关，可预测全因死亡、心血管死亡，多变量Cox回归显示：RDW值每增加1.0%，预计全因死亡、心血管死亡风险分别增加25%、40% [12]。2018年 [1]，我国的一项相关研究对单中心2008~2017年的268例MHD患者进行统计分析，K-M生存曲线表明，RDW可以预测MHD患者全因死亡及心血管死亡，且随着RDW四分位水平逐级增加，患者全因死亡率和心血管死亡率也逐级提升，死亡率最高组为RDW最高四分位组，多因素Cox回归校正多项混杂干扰因素后发现，RDW值每增加1.0%，预计全因死亡、心血管死亡风险分别增加36%、16%。该项研究中还进行了ROC曲线分析，结果显示，RDW = 14.85%、RDW = 15.45%是分别预测全因死亡、心血管死亡敏感性和特异性的最佳截点。2020年，张梅 [13] 等人的研究表明，RDW升高是MHD患者并发心血管事件的重要危险因素，具有较好的预测价值。以上研究结果可以看出，CVD严重导致CKD患者生存率下降，是导致CKD死亡的主要原因。2020年Lancet杂志中发表的一篇文章将1990~2017年全球不同国家的CKD患者进行统计分析，发现合并CVD的CKD患者占比可达41.6% [14]。日本的一项前瞻性大型队列研究结果显示：随着CKD分期的进展，其并发CVD的发生率及病死率逐步增加 [15]。此外，CKD与CVD常相伴相生，互为因果，因此，提高CKD患者生存率或生活质量，可通过早期识别心血管事件发生并尽早干预治疗，RDW作为一项简单、快捷的可以预测CVD的可靠指标，应该在临床医师诊治思维中被重视，以更早的宣教早期CKD患者，规范按时按期进行治疗，以延缓CKD病情进程。

3. RDW影响CKD患者预后的机制

以上总结了大量目前RDW与CKD之间的相关研究，可以看出RDW可预测CKD患者全因死亡率、心血管死亡率及感染相关死亡率，但目前对RDW升高影响CKD患者预后不良的相关机制尚不明确。在 CKD患者中普遍存在微炎症、氧化应激、贫血、缺氧、营养不良、循环容量的改变、促红细胞生成素减少、铁代谢异常等病理状态，这些不同的病理改变可直接、间接影响红细胞的生存，从而引起红细胞形态、功能改变，常见为红细胞形状大小不一及变形能力下降，导致RDW增加，RDW的增加又可以加重以上病理生理过程，此恶性循环可导致CKD患者不良预后。以下是目前提出的几种可能的相关机制。

3.1. RDW与炎症和营养不良

Solak等报道RDW与血清(C-reactiveprotein, CRP)和白蛋白有很强的相关性 [16]。Peng F [17] 等人在腹膜透析患者中发现RDW与炎症和营养不良呈正相关。Lippi等 [3] 研究发现RDW与血沉、C反应蛋白正相关，RDW ≥ 14.8%人群的血沉、C反应蛋白水平是RDW < 13.1%人群的3倍。近年来，国内大量学者研究结果也显示RDW与炎症、营养不良之间存在正相关 [18] [19] [20] [21] [22]。

以下对RDW与炎症和营养不良之间导致CKD患者预后不良的可能机制进行总结。1) RDW被报道为一种新兴的系统性炎症的生物标志物 [23]。研究表明RDW水平与常见炎症标志物如CRP [3]、白细胞介素-6 [24]、可溶性肿瘤坏死因子 [25] 相关。首先，炎性因子可降低红系干细胞对促红细胞生成素的敏感性，还可以使红细胞生成素受体表达下调，从而机体产生各种形态大小不一的未成熟红细胞，即RDW升高 [1]。其次，炎症因子促进可促进铁调素基因表达，过多的铁调素抑制肠道对铁的吸收及肝脏和网状内皮细胞对铁的释放和输出，机体铁代谢紊乱进而引起红细胞异质性增加。2) 血清白蛋白是评估营养不良的主要标准，而前白蛋白可反应早期营养不良。另外，血清肌酐作为反应患者肌肉含量的指标，也与营养不良密切相关。目前大量研究证明RDW与白蛋白、血清前白蛋白、肌酐存在负相关，说明RDW与营养不良密切相关 [1] [4] [8] [12]。CKD患者长期营养不良会导致各种机体必须营养物质减少，若伴有铁缺乏，细胞内铁依赖酶活性受抑制，造成红细胞成熟障碍，RDW上升，同时还会导致红细胞的携氧功能降低，通过加剧心肌缺血、缺氧，增加了CVD风险，易出现不良预后 [26]。3) CKD患者营养不良与炎症常共同存在，两者统称为“营养不良–炎症综合征”(Malnutrition-inflammatory sydrome, MICS)，MICS可增强氧化应激及引起红细胞生成素抵抗，导致RDW升高，且合并有MICS的MHD患者心血管死亡率明显升高。

3.2. RDW与氧化应激

CKD患者普遍存在氧化应激状态，氧化应激这一病理过程常导致过量的活性氧蓄积，这可导致蛋白质、核酸、脂质氧化损伤，细胞受损。可以看出氧化应激与红细胞存活密切相关，可能是RDW升高的机制之一。Veeranna等 [27] 通过研究证实，较强的氧化应激可以引起RDW的升高。可能的机制是氧化应激导致红细胞核酸蛋白、脂质破坏及细胞骨架排列发生改变，影响红细胞半衰期和变形，导致红细胞形态大小不一 [28]。此外，氧化应激会增加红细胞的脆弱性 [29]、降低红细胞成熟率和红细胞寿命 [3] 等从而引起RDW升高。虽然红细胞的抗氧化能力很强，但较容易发生氧化损伤，类胡萝卜素、维生素E和硒是人体的抗氧化物质 [30]。kobayashietal [31] 研究表明，在一组接受血液透析的ESRD患者中，使用维生素E键合血液透析器可导致RDW值降低，在没有维生素E结合的血液透析膜的患者中却没有这种作用。这表明了在加入抗氧化物质后RDW降低，反之，MHD患者在氧化应激状态下RDW值处于高水平。

3.3. RDW与容量超负荷

随着CKD的进展，可并发各种心血管疾病，常导致循环负荷严重增加，以容量超负荷常见，此外，CKD患者发展至终末期大多均需要维持性透析治疗，维持性血液透析常因透析不充分、循环状态的改变等导致患者循环容量超负荷，尿素清除指数(KT/V)常用来评估透析充分性，其值降低提示透析不充分或容量负荷的增加。N端脑钠肽前体(NT-pro-brain natriuretic peptide, NT-pro-BNP)也是容量超负荷的重要标志物，且已被证实是透析患者CVD的敏感和特异性预测指标 [32]。有研究发现容量超负荷参与机体炎症反应过程，炎症导致RDW升高引起预后不良机制在前文已阐述，不再赘述。另外，容量超负荷常导致心血管事件的发生，对于并发心力衰竭患者可合并组织缺血缺氧，这使得促红细胞生成素分泌增加，影响骨髓造血，较多未成熟红细胞释放入血后红细胞异质性增加，RDW升高。此外，心功能不全可激活神经体液机制，使血管紧张素、去甲肾上腺素、血管升压素等激素水平升高，以上激素可导致促红细胞生成素分泌增多，红细胞体积异质性增加，导致RDW升高 [33]。曾颖、黄超越 [1] [33] 等人研究发现RDW与LogBNP呈正相关(r = 0.166, P = 0.011; r = 0.317, P < 0.001)。张洋等人 [34] 将纳入患者按RDW值分为四组，结果提示NT-proBNP在各组之间具有显著差异(P < 0.001)，且RDW与NT-proBNP呈正相关(r = 0．637, P < 0.001)。但RDW与容量状态之间关系受多种因素影响，缺乏特异性，因此需要更多的临床研究继续探索两者之间的关系。

3.4. RDW与慢性缺氧和内皮功能不全

CKD患者大多存在慢性缺氧和内皮功能不全。缺氧激活细胞系统而导致促红细胞生成素释放增加，红细胞生成增多，大量未成熟红细胞释放入血，导致RDW增加。还有研究发现在CKD患者中，RDW与内皮功能的紊乱有关 [16]，内皮功能障碍可能会导致透析患者左心室肥厚 [35]。Hye Eun Yoon [6] 等人研究表明RDW 升高组CVD导致的死亡率升高，且发现RDW与左室质量指数改变及左室射血分数降低存在相关性。因此，RDW与慢性缺氧、内皮功能紊乱之间存在密切关系，可能是通过影响左心室功能而影响CKD患者的死亡率。此外，RDW的增加也促进了红细胞在动脉粥样硬化病变中的沉积，促进脂质核的扩增、纤维帽破溃及血栓形成，这种病理改变可能参与早期及进展期动脉粥样硬化，从而导致CKD患心血管疾病的发生率较高。高水平RDW提示红细胞变形能力差，可导致微循环障碍、缺血和血栓形成 [36]，加重缺氧，缺氧通过增加肾小球硬化和肾小管萎缩来增加肾损伤，也可能通过增加心脏负荷以及心血管事件发生的风险，导致高RDW患者的死亡率增加。

3.5. RDW与贫血

以往发现肾脏分泌红细胞生成素减少，微炎症、钙磷代谢失衡、红细胞寿命缩短以及铁缺乏等是导致肾性贫血的主要病理机制，这些病理变化可导致红细胞大小不一，RDW升高。RDW的变化可能会在血红蛋白下降到贫血范围上限之前的阶段就会受到影响，早期缺铁性贫血血红蛋白低于正常时，MCV可正常，而RDW已升高。Bion JF等 [37] 人认为RDW作为生理储存量被耗损时，循环中出现大量不成熟红细胞从而引起RDW升高。CKD5期贫血发生率可达到100% [38]，且贫血作为CKD患者最常见的并发症，与CKD患者死亡率和住院率增加密切相关 [39]。在CKD病理状态下，有学者在心肾综合征的基础上提出心肾贫血综合征，其强调了三者之间互相影响而形成的恶性循环 [40]，而RDW与肾性贫血、RDW与心血管疾病之间关系密切，可以看出RDW在心肾贫血综合征的恶性循环病理变化中可能发挥重要作用。

4. 总结

总之，高RDW水平与较差的肾结局有显著的相关性。然而，RDW并不针对特定的疾病。因此，其临床应用的可行性尚不明确。目前RDW与CKD患者预后不良机制尚不明确，在本文中仅总结了至今发现的相关可能机制，阐明RDW升高对死亡风险影响的机制对于发展有效的CKD治疗和预防干预至关重要，后续仍需要大量研究来解释RDW预测CKD患者预后不良机制。

NOTES

^*通讯作者。