双侧背外侧前额叶高频重复经颅磁刺激改善帕金森病患者步行能力

High-Frequency Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation on the Bilateraldorsolateral Prefrontal Cortex Improves Walking Function in Parkinson’s Disease

摘要: 目的：探讨双侧背外侧前额叶(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)高频重复经颅磁刺激(rTMS)对帕金森病(Parkinson’s disease, PD)患者步行能力的影响。方法：选择22例PD患者为研究对象，采用随机表法分为rTMS组(11例)和对照组(11例)，两组均给予抗PD药物治疗，rTMS组在此基础上给予3周(12~15次)的DLPFC高频rTMS治疗，治疗前后分别测量完成起立行走计时试验所需的平均时间(TUGT)、转弯时间(TT)、转弯步数(TS)、帕金森氏病评分量表III (UPDRS-III)等评估，观察两组PD患者治疗前后步行能力参数的差异。结果：治疗前rTMS组与对照组患者TUGT、TT、TS、UPDRS-III等参数比较，差异均无统计学意义(p > 0.05)。与组内治疗前比较，治疗后rTMS组TUGT、TT、TS、UPDRS-III值减少，差异有统计学意义(p < 0.05)，对照组仅UPDRS-III评分较组内治疗前降低，差异有统计学意义(p < 0.05)；治疗后rTMS组与对照组相比TUGT、TT值减少，差异有统计学意义(p < 0.05)。结论：双侧DLPFC高频rTMS治疗能够改善PD患者的步行功能。

Abstract: Objective: To explore the effect of cumulative high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) on bilateraldorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) in improving the walking function of patients with Parkinson’s disease (PD). Methods: Twenty-two PD patients who enrolled into this study were randomly divided into rTMS group (11 cases) and control group (11 cases). Both groups were treated with drugs and corresponding care, and the rTMS group was given three weeks (12 to 15 times) of high-frequency DLPFC rTMS stimulation. Before and after the treatment, walking function of all patients was evaluated using the mean time completing a standard TUG task (TUGT), the Unified Parkinson’s disease rating scale part III (UPDRS-III), turning steps (TS), turning time (TT). Results: There were no significant differences between the two groups in terms of TUGT, TS, TT and UPDRS-III before the treatment (p > 0.05). Compared with the pre-treatment in the group, the TUGT, TT, TS, and UPDRS-III values of the rTMS group were reduced, with statistically significant differences (p < 0.05). Only UPDRS-III scores were decreased in the control group. The difference was statistically significant (p < 0.05). After the treatment, significant improvements were observed only in the rTMS group (p < 0.05), The TUGT and TT was significantly lower than that of the control group. Conclusion: High-frequency rTMS on the bilateral DLPFC can improve the walking ability of patients with PD.

1. 引言

帕金森病(Parkinson’s Disease, PD)是一种涉及脑内多个神经传导环路并以黑质–纹状体通路的退行性变为主要特点的神经系统变性疾病。其临床表现除了静止性震颤、运动迟缓、肌肉僵直及步态障碍等运动特征外，可伴有认知功能障碍、抑郁等非运动症状，严重影响了患者的身心健康及生活质量 [1]。步态障碍已成为影响PD患者的主要的运动症状之一，严重者可导致跌倒发生并降低其生活独立性，给患者家庭乃至社会造成严重的负担。目前临床仍然以多巴胺能药物缓解治疗为主，随着病情进展，患者还会出现症状波动、开关现象、体位性低血压、幻觉及精神障碍等并发症 [2] [3]。

除了细胞修复为基础的治疗手段 [4] [5] 以及中医传统手段 [6] 以外，神经调控技术包括经颅直流电刺激、经颅磁刺激、脑深部电刺激、经脊髓电刺激等已成为改善PD多种临床症状的有效方法。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)是一种绿色无创且无痛的神经调控技术，该技术是基于电磁感应原理激活脑组织，改变大脑皮质神经元的兴奋性，从而影响突触传导或直接靶向刺激特定大脑区域沿着特定的神经连接传至皮质下区域来发挥治疗作用 [7]，已经被用来治疗阿尔茨海默病 [8]、精神分裂症 [9] 及脑梗死运动功能损伤 [10]。多数研究者以初级运动皮层(M1)为rTMS目标刺激靶点 [11]，高频(≥5 Hz)为首选刺激频率，通过增加大脑皮质神经元兴奋性来改善步态障碍。背外侧前额叶(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)是额叶的重要组成部分，是负责认知控制、行为规划以及工作记忆的重要脑区。经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)高频刺激DLPFC区域可显著改善PD患者的步行功能及稳定性 [12]。功能性近红外光谱研究发现，在行走时大脑DLPFC区域活动增加 [13] [14] [15]，提示前额叶皮层在功能性活动中发挥重要作用。由此提出假说：以双侧DLPFC为刺激靶点进行rTMS治疗可能有助于改善PD患者的步行能力。本研究采用随机病例对照研究探讨双侧DLPFC高频rTMS对PD患者运动功能的影响，为PD提供新的rTMS治疗靶点和刺激模式。

2. 对象与方法

2.1. 对象

选择2019年10月至2020年10月于威海市中心医院神经内科就诊治疗的22例PD患者为研究对象。纳入标准：1) 符合中国帕金森病的诊断标准(2016版)；2) 45岁 £ 年龄 £ 80岁，意识清楚，能够完成试验量表评定，无冻结步态；3) 所有研究对象签署知情同意书。排除标准：1) 诊断为帕金森综合征(包括外伤性、中毒性及脑积水)、帕金森叠加综合征(进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底节变性)的患者；2) 骨折或其他原因导致无法独立行走或站立，不能完成评估量表；3) 患有严重心、肺、肝、肾、血液系统疾病的患者；4) 体内有心脏起搏器等内置物者。按照随机数字表法将PD患者分为rTMS组(rTMS + PD药物)和对照组(PD药物)，每组11例。对两组患者的年龄、病程、身高、体重、Hoehn-Yahr分级、受教育年限、简易精神状态量表(MMSE)评分、左旋多巴等效剂量等进行记录。项目已经在中国临床试验注册中心注册，临床研究注册号：ChiCTR1900026123。在年龄、病程、身高、体重、Hoehn-Yahr分级、受教育年限、简易精神状态量表(MMSE)评分、左旋多巴等效剂量等方面，两组之间差异无统计学意义(p > 0.05)。见表1。

Table 1. Baseline characteristics of the two groups were compared

表1. 两组患者基线特征比较

2.2. 方法

2.2.1. 重复经颅磁刺激治疗

使用英国Magstim公司生产的rTMS治疗仪。患者取仰卧位，头位固定，放置耳塞，将MC-B70 Butterfly“8”字线圈连接经颅磁刺激器，以DLPFC为定位靶点(按照国际10/20系统定位为F3、F4点)。每周治疗4~5次，每天1次，治疗3周，累计治疗12~15次。采用的刺激强度为80% MEP，刺激频率为10 Hz，每序列20脉冲，序列间隔2.0 s，每次80个序列，双侧共1600脉冲。在治疗过程中，注意确保线圈位置固定，每次治疗时间相对固定(早上10:00~12:00之间)。

2.2.2. 改良的计时–起步行走实验(Timed up and Go Test, TUG)

改良TUG实验 [8] 包括两部分：标准TUG实验与修改的站立开始180˚转弯测试(the modified Standing Start 180˚ Turn Test, SS-180)联合；患者坐在椅子上，背部紧靠椅背，双手放在扶手上，座椅正前方5 m处地面上放置一个交通锥。研究人员发出指令后，患者从座椅上站起，尽可能快的向前绕过交通锥(圆锥型锥体高70 cm、正方形底座边长34 cm，红白相间安全警示路锥)，不超过周围方框(边长为1 m)区间，然后再走回椅子并坐下。测试结束后，记录此过程所用时间即起立–行走计时实验时间(TUGT)，测量转弯所用的时间(TT)及步数(TS)并记录，共测试4次，顺时针和逆时针绕过交通锥各2次，取平均值，整个过程由摄像机记录(见图1)。

Figure 1. Improved timed up and go test

图1. 改良的计时–起步行走实验

2.2.3. 运动及认知功能评估

1) 帕金森病综合评分量表(unified Parkinson disease rating scale, UPDRS)运动功能部分(UPDRS III)：一种客观准确的帕金森氏病运动评估量表，项目计分分为5个等级(0~4分)，0分为正常，4分最重，分值越高，PD症状越严重 [16]。2) Hoehn and Yahr分级：目前国际上较通用的帕金森病病情程度分级评定法，是对功能障碍水平和能力障碍水平进行综合评定的方法，共分5级。0级：无体征；1级：单侧肢体症状；1.5级：单侧肢体和躯干症状；2级：双侧肢体症状，无平衡障碍；2.5级：轻度双侧肢体症状，轻度平衡障碍；3级：中度双侧肢体症状，平衡障碍，许多功能受限；4级：症状严重，功能严重受限；5级：患者限制在轮椅或床上，需要他人照顾 [17]。3) 简易精神状态量表(mini-mental state examination, MMSE)：是由美国Folstein等人于1975年制定的，用于痴呆患者的评定。包括以下五项：定向能力、记忆能力、注意力和计算能力、语言能力、回忆能力。共30项，每项回答正确得1分，回答错误或答不出评零分，量表总分范围为0~30分 [18]。治疗前及治疗结束后1周分别进行上述步行能力及认知功能评估。

2.2.4. 统计学处理

采用SPSS 23版统计学软件进行分析，采用Shapiro-Wilk检验行正态性检验，呈正态分布的计数资料采用χ²检验；计量资料组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的资料，计量资料组间比较采用Mann-Whitney U检验；组内治疗前后比较采用Wilcoxon秩和检验，p < 0.05表示差异具有统计学意义。

3. 结果

两组患者治疗前后TUGT、TT、TS、UPDRS-III等参数变化。治疗前rTMS组与对照组患者TUGT、TT、TS、UPDRS-III等参数比较，差异均无统计学意义(p > 0.05)。与组内治疗前比较，治疗后rTMS组TUGT、TT、TS、UPDRS-III值减少，差异有统计学意义(p < 0.05)，对照组仅UPDRS-III评分较组内治疗前降低，差异有统计学意义(p < 0.05)；治疗后rTMS组与对照组相比TUGT、TT值降低，差异有统计学意义(p < 0.05)。见表2。

Table 2. Comparison of walking function parameters between two groups before and after treatment

表2. 两组患者步行功能各项参数治疗前后的比较

4. 讨论

步态障碍是影响PD患者生活质量及致残的主要因素之一，多数患者发病时表现为起步困难，姿势不稳并逐渐发展成慌张步态，随着疾病发展可出现步态冻结，导致患者自身运动功能减退和日常生活能力下降，增加跌倒致残风险。目前认为步态障碍可能与黑质多巴胺(dopamine, DA)缺乏导致大脑皮层–纹状体–皮层环路功能异常有关。研究表明情绪、认知功能、额叶执行功能、视觉空间功能、注意力等因素均可能影响PD患者的步行功能 [19] [20]，DLPFC区域是改善情绪、认知功能的经典刺激靶点，该脑区与执行能力有关。在解剖和神经影像学研究中，纹状体和丘脑底核可与不同皮层区域通过神经递质及神经营养因子相互作用形成基底神经节神经元网络连接，包括前额叶(PFC)、初级运动区(M1)、中脑运动区(MLR)、前扣带皮层(ACC)等区域 [21] [22] [23] [24]，曾有报道在研究健康个体时，节律性运动主要依靠PFC与SMA之间的特定γ频率耦合。而PD患者因多巴胺缺乏导致前额叶与SMA的耦合异常引起患者启动困难及僵硬发生 [25]。DLPFC在PD患者的运动障碍过程中扮演着重要角色。该靶点TMS刺激可影响谷氨酸和γ-氨基丁酸受体间接调节前额叶多巴胺的释放，影响运动能力 [26]。刺激DLPFC可以提高皮质兴奋性来增强视觉空间处理能力，从而改善运动功能 [27]。DLPFC区高频rTMS能增加脑血流 [28] [29] [30]，DLPFC区脑血流的增加与认知功能的恢复存在相关性 [31]，而认知功能改善进一步提高患者对自身状况的感知，对即将发出的运动进行预测和模拟来提高实际运动能力 [7]。

本研究采用TUG改良实验，标准TUG实验是一种简单、定量和客观的评估帕金森病运动障碍的方法，联合SS-180实验能显著提高PD患者运动能力的检验敏感性 [11]。本研究结果显示两组患者治疗后UPDRS-III量表评分均较前降低，与对照组相比，rTMS组患者治疗后TUGT、TT等参数明显减少，提示rTMS刺激双侧DLPFC区域能够改善运动功能，尤其是步行能力，对照组同样可以改善UPDRS-III评分，推测UPDRS-III量表包括手部震颤及步行功能等14个评分项目，对照组的处理夜可以一定程度上改善UPDRS-III量表评分，而rTMS对步行功能改善作用较大 [32] [33] [34]。本研究表明双侧DLPFC高频rTMS能改善PD患者的步行能力。曾有研究显示rTMS除了直接刺激DLPFC之外，还可以投射至多个皮层、皮层下网络(ACC、SMA)、丘脑和小脑的遥远区域的激活，影响多巴胺能神经元，间接改善更大范围的认知及运动障碍 [35] [36] [37]。本研究发现双侧DLPFC靶点rTMS能改善PD患者的步行能力，推测其运动改善机制可能是皮质刺激可能通过皮质-皮质下投射对皮质下脑结构(如基底神经节及运动皮层)等远隔部位产生兴奋影响 [35]，或激发前额叶更多的认知潜力和资源，步行能力的改善可能是前额叶脑网络功能改善的一部分，需要更大样本以及功能影像学研究进行证实。

本研究存在一定的局限性。首先，为单中心研究，样本量小，对照组未行假刺激治疗，可能存在一定的研究偏倚。其次，本研究主要评估DLPFC 高频rTMS对PD患者步行功能的影响，未对患者治疗前后认知功能的变化进行评估比较，有待于将来进一步探讨认知功能改善与步行能力改善之间的关系。

5. 结论

综上所述，双侧DLPFC高频rTMS可能是改善PD患者整体运动功能，尤其是步行能力的有效刺激靶点和模式。

基金项目

齐鲁卫生与健康领军人才培育工程专项经费(2020-2025)；山东省医药卫生科技发展计划(2016WS0639)。

作者贡献声明

周琳与郑亚利为共同第一作者。周琳：视频和量表数据提取及统计分析；郑亚利：病例采集、步态检测及量表评估；于永鹏：研究设计、经费支持、数据分析及指导论文修改等；张淑培：操作经颅磁刺激治疗仪。

NOTES

^*共同一作。

^#通讯作者。