摘要: 多糖是单糖元通过糖苷键连接组成的长链态、聚合状碳水化合物分子，广泛存在于动物体、植物体以及微生物体中。主要包括动物多糖、植物多糖和菌类多糖(主要是真菌多糖，包括葡聚糖、甘露聚糖、杂多糖、糖蛋白、多糖肽)。最新研究表明，多糖成分具有抗肿瘤、抗衰老、降血糖、促进蛋白质和核酸合成、抵抗放射破坏并增加白细胞含量、提高免疫力、增强骨髓的造血功能等多方面的作用，因此，本文就黄芪多糖对宫颈癌治疗的作用机制及研究进展作一综述，以供临床参考。
Abstract:
Polysaccharide is a long-chain, polymeric carbohydrate molecule composed of monosaccharides linked by glycosidic bonds, which widely exists in animals, plants and microorganisms. It mainly includes animal polysaccharides, plant polysaccharides and fungal polysaccharides (mainly fungal polysaccharides, including glucan, mannan, heteropolysaccharide, glycoprotein, polysaccharide peptide). Recent studies have shown that polysaccharides have anti-tumor, anti-aging, hypoglycemic, promoting protein and nucleic acid synthesis, resisting radiation damage and increasing white blood cell content, improving immunity and enhancing hematopoietic function of bone marrow. Therefore, this paper reviews the mechanism and research progress of astragalus polysaccharides in the treatment of cervical cancer for clinical reference.
1. 引言
黄芪，属于补益类中药，其味甘、性温，功效以补气见长，是豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge. var. mongholicus (Bge.) Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge的干燥根，有补气升阳、益卫固表、收敛止汗、消肿排脓和托毒生肌的功效《中药学第2版》，药用历史悠久，有“补药之长”之称，临床常用于治疗气虚乏力、食少便溏、中气下陷、久泻脱肛、便血崩漏、表虚自汗、气虚水肿、内热消渴、血虚萎黄、半身不遂、痹痛麻木、痈疽难溃、久溃不敛 [1] 等这类病证。
现代研究表明 [2] [3]：黄芪主要包含多糖类、黄酮类、皂苷类、氨基酸及微量元素、甾醇类等有效成分，具有抗病毒、抗肿瘤、抗衰老、抗炎、降血糖、调节免疫、保护心血管、保护肝脏、保护神经等方面的药理作用，其中多糖类、黄酮类、皂苷类均对治疗妇科肿瘤有比较突出的作用，临床常用于治疗宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌、肝癌等恶性肿瘤，效果显著。
2. 抑制肿瘤细胞增殖和迁移侵袭
细胞的增殖受到内外各种机理和因素的调控。内部的调控机理如各种细胞周期素、细胞分化基因群、DNA、RNA和蛋白质的合成、细胞内的物质传递系统、细胞内的信号传递系统、及能量传递系统等都在细胞增殖中起着重要的作用。肿瘤细胞的侵袭和迁移指恶性细胞从原发部位脱离、侵犯到临近正常组织并进而转移到远处部位，在彼处形成继发瘤。黄芪多糖通过增加Beclin 1、LC3B和P62蛋白表达，刺激线粒体发生自噬，并通过线粒体途径抑制Smmc-7721细胞的增殖，且抑制成剂量依赖性 [4]；罗利琼等 [5] 证实黄芪多糖可能通过提高细胞内钙离子浓度，影响鼠S-180肉瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡；李玉琴等 [6] 研究发现黄芪多糖能显著抑制宫颈癌Hela细胞增殖和迁移侵袭，其机制可能与抑制JAK-STAT通路活化，上调Hela细胞SHP2、SOC3蛋白表达相关，且抑制作用呈剂量和时间依赖性。
3. 降低化疗药耐药性，提高化疗敏感性
以铂类制剂为基础的化疗方案是目前世界上广泛使用的治疗恶性肿瘤的方案之一，在肿瘤治疗过程中有较好的治疗效果，但长期应用可引起肿瘤细胞对其产生耐药性，而导致治疗效果不佳。黄芪多糖(APS)是从中药黄芪中提取的一种活性成分，具有抗肿瘤作用，且不良反应发生率低。近年很多学者致力于APS 在对肿瘤耐药性方面的研究。
3.1. 自噬途径
“自噬”这个概念由比利时科学家De Duve C在电镜下观察到自噬体结构时第一次提出 [7]。自噬是一种非凋亡性的细胞死亡，是一种通过溶酶体在细胞内部降解功能失调的细胞组分的过程，大致可分为： [8] [9] 大自噬、小自噬和分子伴侣介导的自噬。在许多病理生理学进程中，如癌症、代谢及神经退行性紊乱、心血管疾病与肺病，均会出现自噬现象。
研究发现，自噬具有选择性 [10]，如内质网自噬 [11]、线粒体自噬 [10] 等。内质网自噬是为降解内质网膜，控制内质网的体积，维持细胞稳态的过程 [11]。而线粒体自噬是细胞为了清除受损线粒体，导致活性氧含量增多，引起的氧化应激反应 [10]。自噬参与了多药耐药基因的形成及维持，对肿瘤耐药形成一种保护性机制，这种机制的激活降低了肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，从而导致肿瘤细胞耐药 [10]。另有研究提到，环磷酰胺、紫杉醇、多柔比星 [12] [13] 等化疗药物诱导了自噬的发生，可见，肿瘤化疗与自噬之间存在着相互影响的通路关系。因此，抑制自噬可能会增加肿瘤细胞对化疗的敏感性 [14]。
翟秋丽等 [15] 发现黄芪多糖可以通过上调自噬相关蛋白Beclin1，LC3II，下调自噬标记蛋白P62，增强卵巢癌SKOV3细胞自噬活性，从而增加卵巢癌SKOV3细胞对顺铂化疗的敏感性。同一学者还证实，黄芪多糖也可以通过上述机制，增强HeLa细胞自噬活性，从而增加HeLa细胞对顺铂化疗的敏感性 [16]。
3.2. 线粒体凋亡途径
凋亡根据发生的途径分为：内源性线粒体途径、内源性内质网途径、外源性死亡受体途径。内部线粒体途径是指当细胞受到内部凋亡刺激因子(如癌基因的活化DNA损伤、细胞缺氧、细胞生长因子缺失等)作用时，可激活该途径，引起细胞凋亡。在该途径中，Bcl-2家族蛋白是控制线粒体相关的凋亡因子释放的主要调节因子，Bcl-2家族蛋白通过调节膜电位从而控制线粒体外膜通透性。
柳叶等 [17] 研究发现APS能逆转A549/DDP细胞耐药性，且无毒剂量(100 mg·L−1)的APS与DDP药物联用显著抑制了DDP药物对A549/DDP细胞的迁移，说APS能在一定程度上恢复耐药细胞A549/DDP对DDP的敏感性，其机制可能与其阻断PI3K/AKT信号通路和诱导线粒体损伤有关。
3.3. 调控肿瘤微环境
肿瘤微环境是肿瘤自身在生长或突变中的一种环境，包括肿瘤细胞内部新陈代谢环境和外部的生长环境，肿瘤细胞可以通过改善这种环境来促进细胞的生长，机体也可以通过改变肿瘤细胞周围的环境来抑制或杀死肿瘤细胞。目前医学上治疗癌症的方法就是通过激活机体本身的免疫系统，来改变发生病变细胞生长环境中的相关因子或蛋白，从而达到杀死细胞治疗疾病的目的。
研究证明，中药单体成分可以调节肿瘤微环境 [18]。大黄素可能通过降低STAT6磷酸化和C/EBPβ表达来抑制肺中TAMs募集和M2极化，从而抑制4T1细胞、乳腺癌EO771细胞的肺转移 [19]；刘晓滨 [20] 发现黄芪多糖可逆转EC109/DDP顺铂耐药食管癌细胞对顺铂的耐药性，其机制可能与黄芪多糖显著降低MRP和GST-π基因表达有关。
4. 目前研究进展
肿瘤治疗原则应标本同治，即扶助正气和祛除湿热瘀毒并举，攻补兼施，实现机体阴阳平衡。《神农本草经》云：“黄芪味甘，性温，主治痈疽，久败疮排脓止痛，大风癞疾，五痔，鼠瘘，补虚，小儿百病。”李东垣及其师张元素在其本草著作《药类法象》和《珍珠囊》中提到黄芪“内托阴证疮疡必用之”，“排脓止痛，活血生血，内托阴疽，为疮家圣药”。
黄芪作为最常用的补益药之一，功效长于补气养血，益卫固表。周仲瑛教授认为，恶性肿瘤从发生、进展到恶变的整个过程都存在正气亏虚 [21]。《医宗必读·积聚》有言“积之成者，正气不足，而后邪气踞之”。正气之所以能防御外邪，并与邪气抗争，是因为正气充沛，正所谓“养正积自消”。加之黄芪味甘，而甘味中药甘的主要来源是糖类、苷类、氨基酸和蛋白质 [22]，且甘味药含Li元素含量高。Li本身具有促进骨髓造血，使人体周围白细胞增多的作用，故而黄芪可通过补气生血用于肿瘤晚期患者，从而增加患者血液中白细胞、红细胞的含量，增强骨髓造血，增加患者机体免疫力。
研究表明 [23] [24]，内质网应激介导蛋白GRP78的表达趋势可能与宫颈癌细胞对顺铂的敏感性相关，GRP78是内质网上的一个主要应激介导蛋白，不同亚型的宫颈癌细胞对化疗的敏感性不同，且不同亚型宫颈癌细胞对化疗的敏感性与自噬蛋白的表达相关；GRP78蛋白在不同HPV亚型感染的宫颈癌组织中的表达也有所不同，宫颈癌组织恶性程度越高，该组织中GRP78蛋白表达也越高。翟秋丽的实验证明[16]：黄芪多糖可能通过调控细胞自噬提高宫颈癌细胞对顺铂的敏感性。但是，目前关于黄芪多糖是否能通过内质网应激增强化疗敏感性和降低化疗耐药性暂无相关报道，抗肿瘤机制未完全明确，在抗肿瘤领域有更广阔的空间和前景，值得更加深入地研究。
基金项目
国家自然科学地区基金项目(8186070216)。