摘要: 目的：探讨特发性肺纤维化患者部分肿瘤标志物升高能否准确地描述其基本的进展程度和生存率。方法：通过对1例67岁患者肺移植前后10年的临床资料及肿瘤标志物的变化进行分析，并查阅相关文件进行分析。结果：患者肿瘤标志物CA199在肺移植手术指征前5年进行性升高，在肺移植前一年迅速增高，手术后恢复正常，而CA125手术前后值未有明显变化。结论：特发性肺纤维化患者肿瘤标志物CA199会升高，且值升高的程度跟疾病的恶化程度相关，值得临床关注。
Abstract:
Objective: To investigate whether some tumor markers can accurately describe the basic progression and survival rate of patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Methods: The clinical data and changes of tumor markers of a 67-year-old patient before and after lung transplantation in 10 years were analyzed, and relevant documents were consulted for analysis. Results: The tumor marker CA199 gradually increased 5 years before the indication of lung transplantation and returned to normal after operation. Conclusion: Some tumor markers in patients with idiopathic pulmonary fibrosis will increase, and the degree of increase is related to the deterioration of the disease.
1. 引言
特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一种病因不明的以纤维细胞进行性聚集和肺泡结构破坏为特点的慢性间质性肺炎，IPF的发病机制仍然存在不确定性，该病的预后仍然很差，静息时肺容积和弥散量通常用于监测临床病程 [1]。患者的主要症状为干咳，进行性呼吸困难，该患者的平均生存期为3~5年，大部分患者死于呼吸衰竭和肺部感染，由于死亡率高，肺移植(LTX)是治疗IPF最有效的方法 [2]。肿瘤标志物是由肿瘤细胞本身合成、释放，或是机体对肿瘤细胞反应而产生或升高的一类物质，其成分主要包括糖类和蛋白质，主要存在于细胞、血液、组织、体液中，通过生物化学，免疫学等方法进行检测，对肿瘤的诊断有一定的价值。随着对肿瘤标志物的研究，有学者发现其与IPF之间存在一定联系，肿瘤标志物CA199主要用于消化系统癌症的诊断和治疗。目前国内外都有报道部分IPF患者 [3] [4]，部分肿瘤标准物CA199、CA125、CE153会改变，但未有LTX后肿瘤标志物值的改变，我门诊部分管一名IPF患者，其CA199进行性升高，LTX后CA199降至正常，经本人同意后现结合病例报道其情况。
患者，男性，68岁，军队退休干部，患者于2009年体检发现双侧肺间质纤维化表现，以双侧胸膜下网格状致密影，伴小叶间隔增厚为主要特征，无明显不适症状，曾系统筛查免疫系统疾病及肿瘤，未见明显异常，实验室检查肝肾功、血糖、血脂、肿瘤标志物，C-反应蛋白，血尿便常规均未见异常。直至2014年，每年规律复查胸部CT均无显著变化。2015年以来体检发现多项肿瘤标志物(CA199、CA125、CA153)升高，尤以CA199为增高明显(表1)，双肺底部背侧局限性间质改变较去年有明显进展。但患者没有任何咳嗽、胸闷气短等相关的症状。无结核病史，亦无小关节僵硬、疼痛等症状。肺功能检测提示：肺通气功能正常，最大通气量正常，弥散量下降(轻度)，弥散系数正常，残气/肺总量百分比正常，上气道阻力增高，患者2015年分别进行了腹部核磁肝胆胰脾肾检查均未发现异常，进行胃肠镜检查均未发现恶性病变证据。2017年2月13日进行了全身PET-CT检查，未见典型恶性肿瘤样高代谢病灶。2017年患者出现干咳，复查胸部CT较前进展，左肺下叶及右肺中叶病变加重，以“蜂窝及牵拉性支气管扩张”为主要表现，右下支气管旁淋巴结可见，并逐步增大，开始服用吡非尼酮和乙酰半胱氨酸泡腾片，抗纤维化治疗。每半年复查胸部CT和肿瘤标志物，期间复查CA199呈持续增高，肺部CT显示双肺间质纤维化加重，抗肺纤维化药“吡非尼酮”逐渐加量至300 mg，每日2次，2020年4月，患者食欲下降，干咳、气促进行性加重，吸氧条件增高(鼻导管3~4 L/min，静息SpO2 95%~98%)，CA199达1368.9 u/mL (正常 < 37 u/mL)患者转入中日友好医院行肺移植相关术前评估，认为符合肺移植指证，进行肺移植手术准备，于2020年7月11日全麻下行VV-ECMO-IABP辅助下行双肺移植术，术中给予头孢他定、人血白蛋白、舒莱、甲强龙等对症治疗，术后给予呼吸支持，抗感染，抗排异治疗，监测血色素。术后2020年7月16日，气管镜检查示双侧移植肺吻合口未见出血、瘘口及狭窄，双侧胸引量均较少，2020年7月16日、19日分别拔除左右侧胸引管。8月12日复查肿瘤标志物，CA199 16.73 u/mL (正常 < 37 u/mL)CA125 59.03 u/mL (正常 < 37 u/mL)，CA153 10.67 u/mL (正常 < 37 u/mL)，8月14日，患者一般状况良好，无咳嗽、咳痰、气短等不适，可自主日常活动，生命体征平稳，不吸氧SPO2 97%~99%，活动时无明显下降。准予出院。
Table. Temporal dynamic changes of tumor markers
表1. 肿瘤标志物的时间动态变化
2. 讨论
IPF是一种原因不明，肺功能持续恶化的威胁生命的慢性间质性肺炎，年龄老化、遗传因素、暴露环境、氧化应激和微生物–宿主防御反应都与肺纤维化的形成有关 [5]。基因突变、基因调控改变及代谢紊乱均可能影响疾病的发生和发展，由于本病的发病机制尚未完全阐明，目前大多数学者认为是由于肺泡上皮反复出现微小损伤后，导致肺成纤维细胞及间质细胞的异常增殖，最终导致肺纤维化的形成 [6]。该疾病初期症状不太明显，大部分发患者在出现久咳、渐进性呼吸困难时，前来就诊时，才得以确诊，已到后期，确诊后患者的生存率为1~3年 [7]。目前，IPF由于病因未明，没有特效药，抗纤维化药物主要有吡非尼酮、尼达尼布和乙酰半胱氨酸泡腾片，能延缓患者肺功能的下降，抑制病情的进展速度，但无法根治此病 [8]。
肿瘤标志物对肿瘤的诊断具有一定的价值，有研究发现，部分IPF患者CA199、CA125、和CA53会改变。CA199是一种糖类抗原，在胰腺、胃、结肠等组织中有表达，但相对较低，而胰腺炎、糖尿病、肝硬化以及胃肠道肿瘤等患者体内可见升高 [9]；CA125，从上皮性卵巢癌抗原检测出可被单克隆抗体CA125结合的一种糖蛋白，来源于胚胎发育期体腔上皮，在正常卵巢组织中不存在，因此最常见于上皮性卵巢肿瘤(浆液性肿瘤)患者的血清中；CA153是乳腺癌的最重要的特异性标志物。半数的乳腺癌患者的CA153明显升高，其含量的变化是乳腺癌患者诊断和监测术后复发、观察疗效的最佳指标；而这其中以CA199升高国内外均有个案报道，曹淑芳 [3] 曾报道1例IPF患者CA199显著升高，日本报道有7例IPF患者CA199增高 [9]，但未有肺移植术后CA199的报道。而本例患者在肺移植前一年，CA199显著升高，由2018年5月份的169.4升高到2019年2月份的658.97，在2020年4月诊断符合肺移植指征时CA199升高至1368.9。在我们的研究中发现CA125值也逐渐升高，在肺移植前最高为42.3 (正常 < 37 u/mL)，而肺移植后值为59.03。手术后，CA199恢复正常，而CA125继续增高，说明CA125与IPF的联系不大，Victoria Rusanov [4] 研究发现在肺移植指征出现前CA153会升高，术后恢复正常。我们发现CA53值在患者肺移植前逐渐升高，但是升高并不明显，术后CA153恢复正常，说明CA53跟IPF的形成有一定关系，但不如CA199明显。Obayashi [10] 等对一例IPF患者尸检后，通过用抗CA199 mab免疫组化染色显示扩张的细支气管上皮细胞中存在CA199的抗原，说明CA199可作为肺纤维化程度和破坏性改变的指标。这些数据可能提示CA199可能在肺纤维化患者的肺损伤过程中发挥作用，也可作为疾病活动的标志物，CA199显著升高提示IPF患者预后不良。