摘要: 目的：探讨甲状腺滤泡癌(Follicular thyroid carcinoma, FTC)与滤泡腺瘤(Follicular adenoma, FA)的超声特征并筛选FTC的独立危险因素。方法：回顾性分析2018年1月至2020年12月于我院行甲状腺切除术并经病理证实为FTC (87例)和FA (209例)患者的临床及声像图资料，比较FTC与FA超声特征方面的差异，采用logistic回归分析筛选FTC的独立危险因素并构建多因素诊断模型，绘制ROC曲线并比较曲线下面积(AUC)，比较各超声特征及多因素诊断模型诊断FTC的灵敏度、特异度、阳性预测值(PPV)、阴性预测值(NPV)及准确率。结果：FTC与FA在性别(χ
2 = 0.311)、年龄(t = 1.618)及最大径(t = 1.457)方面差异无统计学意义(P > 0.05)。在超声特征方面，FTC与FA在回声、形态、边界、囊性变、声晕、钙化及血流方面差异存在统计学意义(χ
2 = 11.459, 61.218, 3.922, 23.169, 78.191, 30.605, 56.582, P < 0.05)；而在位置、回声性质、数量方面差异无统计学意义(χ
2 = 4.824, 3.277, 0.143, P > 0.05)。多因素logistic回归分析表明形态不规则、无囊性变、无细晕、粗钙化与血流丰富是FTC的独立危险因素(OR = 83.093, 0.373, 0.076, 6.098, 7.162, P < 0.05)，多因素诊断模型ROC曲线下面积为0.913，对FTC的整体诊断效能优于各超声特征。结论：利用超声特征可对FTC与FA进行鉴别诊断，以超声特征建立的多因素诊断模型对于FTC有较好的诊断效能及临床应用价值。
Abstract:
Objective: To explore the sonographic characteristics of follicular thyroid carcinoma (FTC) and follicular adenoma (FA) and identify the independent risk factors of FTC. Methods: The clinical and sonographic characteristics of 87 patients with FTC and 209 patients with FA from January 2018 to December 2020 were retrospectively analyzed. All of them underwent thyroidectomy in our hospital and were confirmed by pathology. The sonographic characteristics were analyzed. Multivariate logistic regression analysis was used to identify the independent risk factors of FTC, then build a multifactor diagnostic model. ROC curve was drawn and the area under the curve (AUC) was compared. The sensitivity, specificity, positive predictive value (PPV), negative predictive value (NPV) and accuracy of PTC were compared. Results: There were no significant differences in gender (χ2 = 0.311), age (t = 1.618) and largest diameter (t = 1.457) between the two groups (P > 0.05). In terms of sonographic characteristics, there were significant differences in echo, shape, margin, cystic changes, halo, calcification and vascularity (χ2 = 11.459, 61.218, 3.922, 23.169, 78.191, 30.605, 56.582, P < 0.05). However, there were no significant differences in location, echo nature and number of nodules (χ2 = 4.824, 3.277, 0.143, P > 0.05). Multivariate logistic regression analysis showed that irregular shape, absence of cystic changes and thin halo, coarse calcification and abundant vascularity were independent risk factors for FTC (OR = 83.093, 0.373, 0.076, 6.098, 7.162, P < 0.05). The area under the ROC curve of the multivariate diagnostic model was 0.913. The overall diagnostic efficiency of FTC was better than each sonographic characteristic. Conclusion: Sonographic characteristics could be used for differentiating FTC and FA, and the multi-factor diagnostic model based on sonographic characteristics has good diagnostic efficiency and clinical application value for FTC.
1. 引言
甲状腺滤泡状肿瘤包括滤泡癌与滤泡腺瘤，FTC是仅次于甲状腺乳头状癌的第二大甲状腺恶性肿瘤，发病率低，仅约10%~15% [1] [2]，但其病死率高。FTC往往以血源性方式发生远处转移，常见的转移部位为骨和肺，据报道转移性FTC的长期生存率仅为31%~43% [2]。指南推荐对FTC采取甲状腺切除的方式进行治疗，因此早期确定甲状腺滤泡状肿瘤的良恶性显得尤为重要。由于FTC与FA均主要由滤泡细胞组成，二者在细胞学特征上尤为相似，仅依靠甲状腺细针穿刺活检(FNA)难以鉴别良恶性 [3]；其次，对超声能否鉴别甲状腺滤泡状肿瘤良恶性，以往的研究报道说法不一。故本文研究的主要目的是研究甲状腺滤泡状肿瘤的超声特征，并确定能否利用超声特征鉴别FTC与FA，进一步分析FTC的独立危险因素。
2. 资料与方法
2.1. 研究对象
回顾性分析2018年1月至2020年12月就诊于我院的87例FTC和209例FA患者的临床及声像图资料，所有的患者均经甲状腺切除术后病理证实。其中FTC组男21例，女66例，年龄8~76岁，平均(47.0 ± 15.0)岁；FA组男57例，女152例，年龄13~82岁，平均(44.1 ± 13.1岁)，两组患者性别及年龄未见明显差异。本研究获得了医院伦理委员会的批准。
2.2. 仪器与方法
采用GE LOGIQ E9，Phillip IU22及Mindray Reasona 8T等超声诊断仪。由1名经验丰富的主任医师对声像图资料进行回顾性分析，观察并记录形态、边界、回声、回声性质、声晕、囊性变、钙化及血流等超声特征：1) 形态：规则(包括圆形、椭圆形)和不规则；2) 边界：清晰(≥50%边界与周围甲状腺组织分界清楚)和模糊(≥50%边界与周围甲状腺组织分界不清)；3) 回声：通过与周围甲状腺组织回声相比，分为低回声，等回声与高回声；4) 回声性质：均匀与不均匀；5) 声晕：无声晕，规则细晕与不规则晕；6) 囊性变：有囊性变与无囊性变；7) 钙化：无钙化，微钙化(≤1 mm)与粗钙化；8) 血流：0型(无血流)，I型(少许内部血流且无周边环状血流)，II型(周边环状血流但无或少许内部血流)，III型(周边环状血流及中等内部血流)，IV型(丰富内部血流伴或不伴周边环状血流)。
2.3. 统计分析
采用SPSS 26.0软件进行统计分析。连续性变量用均数 ± 标准差表示，组间比较采用t检验；分类变量用频数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率。对统计学有差异的指标进行多因素logistic回归分析筛选FTC的独立危险因素并构建多因素诊断模型；绘制ROC曲线，通过AUC及灵敏度、特异度等指标比较各超声特征及多因素诊断模型对FTC的诊断效能。P < 0.05认为差异具有统计学意义。
3. 结果
3.1. FTC与FA的超声特征比较
两组在回声、边界、形状、声晕、钙化、囊性变及血流方面差异存在统计学意义(P < 0.05)。其中FTC组低回声、边界模糊、形状不规则、无细晕(无声晕 + 不规则晕)、粗钙化、无囊性变与血流丰富(III型 + IV型)的比例显著高于FA组，差异具有统计学意义(P < 0.05) (见表1，图1)。
Table 1. Comparison of clinical and sonographic characteristics between follicular thyroid carcinoma and follicular adenoma
表1. 甲状腺滤泡癌与滤泡状腺瘤的临床与超声特征比较
(a) 
(b) 
(c)
Figure 1. The ultrasonographic imaging of FA. It showed regular morphology, clear margin, frequent equal echo with thin halo and cystic changes, but absence of calcification. CDFI: it revealed peripheral blood flow signal and less internal blood flow signal
图1. FA声像图。超声示形态规则，边界清晰，等回声多见，见规则细晕，内部可见囊性变，无钙化，CDFI：周边见血流信号而内部血流信号较少
3.2. FTC的多因素分析结果
将回声、边界、形状、声晕、钙化、囊性变及血流纳入二元logistic回归分析，结果示形状不规则、无囊性变、粗钙化、无细晕(无声晕 + 不规则晕)及血流丰富(III + IV型血流)是FTC的独立危险因素(P < 0.05) (见表2、图2)。将上述独立危险因素纳入logistic回归方程构建多因素诊断模型。
Table 2. Results of multivariate logistic regression analysis for sonographic characteristics in the diagnosis of thyroid follicular carcinoma
表2. 超声特征诊断甲状腺滤泡癌的二元logistic回归分析结果
(a) 
(b) 
(c)
Figure 2. The ultrasonographic imaging of FTC. It showed irregular morphology, unclear margin, frequent hypoechoic, absence of thin halo and cystic changes. CDFI: it revealed abundant peripheral and internal blood flow signals
图2. FTC声像图。超声示形态不规则，边界欠清，低回声多见，内可见粗钙化，无细晕，无囊性变，CDFI：周边及内部见丰富的血流信号
3.3. 超声特征对FTC的诊断效能评估
将低回声、边界模糊、形状不规则、无细晕、粗钙化及无囊性变作为二维超声诊断FTC的诊断标准。其中无细晕的灵敏度(90.8%)与NPV (94.5%)最高，形状不规则的特异度(99.5%)与PPV (96.2%)最高(见表3)。ROC曲线结果示多因素诊断模型对FTC的诊断效能最高(AUC为0.913，约登指数为0.728，灵敏度为80.5%，特异度为92.3%，PPV为81.4%，NPV为91.9%，准确率为88.9%，P < 0.001)，优于单独使用各超声特征及二维超声(见图3)。
Figure 3. ROC curves of FTC diagnosis by various sonographic characteristics, two-dimensional ultrasound and multi-factor diagnostic model
图3. 各超声特征、二维超声及多因素诊断模型诊断FTC的ROC曲线
Table 3. Comparison of sonographic characteristics and multivariate diagnostic models for the diagnosis of thyroid follicular carcinoma
表3. 超声特征及多因素诊断模型对甲状腺滤泡癌的诊断价值比较
3.4. FTC不同病理亚型临床及超声特征比较
FTC病理类型分为微小浸润型(MIFC)与广泛浸润型(WIFC)，本研究87例FTC中，WIFC 60例，MIFC 27例。两组患者在声晕、回声及血流方面差异具有统计学意义(P = 0.025; P = 0.016; P < 0.001)，在年龄、性别、结节最大径、形态、边界、回声性质、钙化及囊性变等方面差异无统计学意义(P > 0.05)。
4. 讨论
FTC是仅次于甲状腺乳头状癌的第二大甲状腺恶性肿瘤，约5.4%~11% [4] 的患者会发生远处转移，病死率较高。单纯依靠FNA并不能区分甲状腺滤泡状肿瘤的良恶性，Yoon [5] 等证实FNA诊断FTC的假阳性率可达30.8%。指南称仅能通过术后标本有无包膜浸润及血管侵犯区别FTC与FA。由于二者特征极为相似，大部分良性病变患者行甲状腺切除术，术后需长期行甲状腺激素替代治疗，严重降低了生活质量，因此为了避免不必要的手术治疗，术前区别甲状腺滤泡状肿瘤的良恶性显得尤为重要。超声作为甲状腺疾病的首选检查方法，其作用至关重要，故本文研究的主要目的为探讨FTC与FA的超声特征并筛选FTC的独立危险因素。
4.1. FTC的超声特征
研究称低回声、形状不规则、边界模糊是与FTC风险相关的因素。本研究中82.8%的FTC呈低回声，与Sillery [6] 等研究结果(82%)相似。低回声是与肿瘤细胞增殖迅速，滤泡细胞排列较为紧密，细胞多胶质少，减少对超声波的反射作用有关；其次，组织的出血、坏死也起到了一定作用。本研究FTC形态不规则(28.7%)、边界模糊(10.3%)的比例大于FA，这主要是与肿瘤细胞增殖速度快，癌组织向周围组织不均匀浸润有关，本文形状不规则的PPV高达90%，故当形态不规则的时候需要警惕恶性的可能。
周海燕 [7] 等研究示FTC无晕环与无囊性变的比例高于FA，本研究结果与之相似(无细晕，90.8% vs 34.4%；无囊性变，64.4% vs 34.0%)。FTC以无声晕和不规则声晕多见，而FA以规则细晕多见，主要与以下原因有关：1) 声晕是环绕肿瘤周围的包膜，快速增殖的肿瘤细胞会不断向周边组织和血管浸润，反复突破包膜导致包膜破坏；周围结缔组织的反应性增生及纤维化修复使包膜不均匀增厚；2) FTC以低回声多见，导致低回声的声晕难以显现，而FA高回声多见，低回声的声晕容易显现出来。本研究无细晕的灵敏度高达90%，故超声示无细晕需警惕恶性可能。囊性变是FA的常见超声特征，而在FTC中少见，与肿瘤细胞增殖迅速，极少出现自身溶解及退行性囊性变有关。
既往研究称微钙化诊断PTC的特异度达83.0%~90.3% [8]，由于FTC无砂粒体，所以声像图中微钙化的出现率较低，微钙化对FTC的诊断价值有限。FTC常见的为粗钙化，据报道其诊断FTC的灵敏度与特异度为32.7%与96.4% [2]，与本文研究结果相差不大(35.6%与90.0%)，虽然粗钙化的存在对FTC的诊断具有一定价值，但因较低的灵敏度使其应用受到限制。由于肿瘤细胞生长迅速，容易发生出血、坏死，导致钙质沉积；此外肿瘤包膜纤维组织增生处也容易发生钙质沉积。
血流对甲状腺结节良恶性的鉴别至今存在争议。部分学者认为血流对甲状腺滤泡状肿瘤的良恶性鉴别无诊断价值 [1] [9]，Kunt [10] 等发现FTC以III、IV型血流多见，是最有用的预测因子(OR = 14.7)，郭慧菲 [8] 等研究发现FTC中60.5%呈III型血流，21.1%呈IV型血流，显著高于FA组，本研究也得出类似结论(III型：46.0% vs 17.7%；IV型：13.8% vs 1.0%)。FTC常表现为丰富或不规则的内部血流，而FA则以周边血流为主，内部血流较少，这在一定程度上取决于血管内皮生长因子的表达，其在肿瘤血管生成、肿瘤细胞增殖等方面发挥了一定作用。
4.2. FTC的临床特征
Sillery [6] 等研究发现与FA相比，FTC更多见于年龄较大患者，且男性比例较高，结节直径较大，高龄、男性及结节直径较大是FTC的独立危险因素。研究报道结节直径 ≥ 4.0 cm更易出现远处转移 [8]。喻倩 [11] 等研究发现FTC结节直径大于FA，谢文婷 [12] 等研究称FTC发病年龄更高。而本研究结果与之不同，FTC与FA在年龄、性别及结节直径方面未见明显差异，推测是与样本量差异及病例选取相关。
4.3. FTC不同病理亚型的临床与超声特征
本研究还探讨了WIFC与MIFC的临床与超声特征，二者在年龄、性别及结节最大径方面未见明显差异。而谢文婷 [12] 等研究发现WIFC较MIFC发病年龄更高，与本文结果不同，可能是与样本量的比例不同有关。本研究WIFC与MIFC在回声、声晕与血流方面存在差异，我们认为是与其病理特征有关，二者滤泡与胶质含量可能存在差异从而导致回声比例的不同；WIFC存在包膜浸润与血管侵犯，肿瘤细胞增殖更为迅速，血供更加丰富，导致声晕与血流方面的差异。
4.4. FTC的独立危险因素
本研究多因素logistic回归分析结果示形态不规则、无细晕、粗钙化、无囊性变与血流丰富是FTC的独立危险因素。其中形态不规则的OR值为83.093，是最重要的预测因素。单用某一个超声特征诊断FTC时，无细晕的灵敏度与NPV最高，形状不规则的特异度与PPV最高，但其他诊断指标较低，且诊断的准确率也不高。通过多因素logistic回归分析得出的多因素诊断模型，AUC达到0.913，灵敏度、特异度、PPV、NPV、准确率分别为80.5%、92.3%、81.4%，在一定程度上提高了FTC的整体诊断效能，优于单独使用某一超声特征及二维超声。
本研究还存在以下局限性：首先，样本量较小且为回顾性研究，存在选择偏倚；其次，并未纳入弹性成像、超声造影等指标进行综合分析；最后，对于术前Tg水平能否鉴别甲状腺滤泡状肿瘤良恶性至今存在争议，某些研究称术前Tg水平是FTC的预测因素 [13]，本研究中大部分患者术前并未检测Tg，故并未将术前Tg水平纳入分析因素，其是否有诊断价值有待进一步研究。
5. 结论
综上，FTC与FA二者在超声特征上有所差异，FTC主要表现为：低回声，形态不规则，边界模糊，无囊性变，无细晕(无声晕 + 不规则晕)，粗钙化及血流丰富(III型 + IV型)。其中形态不规则，无囊性变，无细晕，粗钙化及血流丰富是FTC的独立危险因素，联合诊断可提高FTC的诊断效能，故当出现以上征象时需提高警惕。
NOTES
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