HSIL采用不同干预方式后HPV的转归研究进展

Research Progress on the Outcome of HPV after HSIL Adopted Different Intervention Methods

摘要: 宫颈上皮内高级别病变(high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL)在以往的治疗中主要采用锥切术，随着学者们的不懈努力，突破以往的治疗局限，新型的治疗技术随之而现，HSIL的治疗方式也是有多种选择，而不同治疗方式后HSIL的转归也有所不同，不同的干预方式后HPV的转归也是大有不同，而影响其转归更是与多方面的因素有关，对于何种因素影响其转归，以及HSIL究竟采用何种治疗方式，值得我们深入探讨，本文就HSIL所采用的干预方式以及不同干预方式的转归以及影响HPV转归的各种因素进行综述，分析，探讨。

Abstract: In the past, conization was mainly used in the treatment of HSIL (high-grade cervical intraepithelial lesions). With the unremitting efforts of experts to break through the limitations of previous treat-ment, new treatment technologies came out. There are many options for the treatment of HSIL, and the prognosis of HSIL is different after different treatment methods. The outcome of HPV is also different after different intervention methods, and the factors affecting the outcome are novel. It is worth our in-depth discussion on what factors affect the outcome and what treatment methods HSIL adopts. This paper summarizes, analyzes and discusses the intervention methods used by HSIL, the outcome of different intervention methods and various factors affecting the outcome of HPV.

1. 引言

全世界妇女死亡的主要原因中，宫颈癌可以说是占据很重要的地位，超过50万例新发病例几乎聚集或者散布在世界经济实力和文化都较落后的地方 [1]。倘若我们用心去观察我们将会发现宫颈癌在发生前，往往都是有预警的，高级别鳞状上皮内病变(HSIL)是宫颈癌的警报，人类乳头瘤病毒(HPV)的反复以及持续感染可以说是HSIL存在的主要原因 [2]。HPV感染是宫颈癌和癌前病变的主导环节 [3] [4]。HR-HPV感染与宫颈鳞状细胞癌的发生密不可分，几乎是同时存在。然而，高级别鳞状上皮内病变(HSIL) (CIN2和CIN3)病变在HPV检测阴性的女性中被发现 [5]。2014年WHO女性生殖器官肿瘤分类建议将宫颈上皮内瘤变(CIN) 2和3归为高级别鳞状上皮内病变命名为HSIL [6]。不论是过去还是将来，凡是谈到宫颈癌，我们脑海中总会不由自主的闪现HPV的持续感染以及该癌变是否伴随着HPV的感染。HPV检测以其高灵敏度和高阴性预测值显著改变和改进了宫颈癌筛查模式。除了HSIL诊断的准确性外，妇科医生关心的主要问题是是否治疗，如果不治疗，如何预测病变是否退化为CIN1-或进展为CIN3。高级别鳞状上皮内病变(HSIL)是宫颈癌的前兆，持续感染人类乳头瘤病毒(HPV)已被确定为HSIL的主要原因。激光手术切除，冷刀锥切或环形电切手术(LEEP)，以及新型问世的锐扶刀手术都是治疗宫颈高级别鳞状上皮内病变的最佳选择 [7] [8]。针对目前宫颈癌高发的问题，我们应该从源头着手，能够尽早发现尽早治疗，我们都知道宫颈癌是一个发生发展的过程，HSIL和HPV的重复感染在宫颈癌发生发展中扮演着必不可少的角色，HPV作为疾病发生发展的始动因素，值得我们所有人去关注。而HSIL则是宫颈癌发生过程中更为重要的一环，其预后是我们重点关注的。对于HSIL是否需要治疗，如何治疗以及治疗后如何预防其再次复发是我们应该关注的话题。

2. HSIL的发生发展

瞬态HPV感染病毒游离阶段在年轻女性中很常见，常与低度鳞状上皮内病变(LSIL)有关。持续的HPV感染高档鳞状上皮内病变(HSIL)发生的关键 [9]。宫颈癌前病变和浸润性癌症与持续高危人乳头瘤病毒(HPV)感染有关。当高危型人乳头瘤病毒HPV感染以宫颈癌癌前病变或者宫颈癌密不可分时，我们又怎么能忽视其重要性，也不难去思考其高度传染性。大多数感染在没有干预的情况下自行消退，而只有少数可能持续并最终导致鳞状上皮内病变(SIL)。HPV感染的三个不同阶段以不同的病毒基因表达模式为特征，反映了各自HPV感染引起的临床病变的性质：1) 潜伏期，2) 生产期，3) 转化期 [9]。13种人类乳头瘤病毒(human papillomavirus, HPV)类型被归类为高危型(HR)，已知其致癌潜力有很大差异 [10] [11]。根据HPV16在侵袭性宫颈癌(ICC)中的患病率与正常细胞学和/或宫颈上皮内瘤变3+级(CIN3+) [4] [5] [6] 的潜在风险来判断，HPV16显然是最有效的，其次是HPV18。HPV16与HPV18的持续性感染在HSIL的发生发展中扮演者必不可少的角色。高危型别HPV与HSIL的发生有着紧密的联系。甚至可能进一步发展为子宫颈癌。HPV16与HPV18与HSIL的发生紧密相关，甚至可以说是HPV致癌过程中最主要的致病因素。瞬态以及低危型HPV感染后可在一段时间内自行消退或者药物治疗后自行清除，而高危型别HPV持续感染后若是长时间不能清除或消退，将进一步发展为HSIL甚至癌变。HSIL的发生发展与HPV的持续感染可以说是紧密相连的共同体 [12]。

3. HSIL可采用的干预方式

随着时间的推移有研究发现，不同于HSIL的潜在风险以及可见的风险，LSIL则显得温和，它往往不会引起我们的关注，在我们的不经意间它总是悄无声息 [13]。目前，在HSIL治疗中，通过外科手术可以降低病变风险、提高治疗效果。临床上HSIL以锥切治疗为主，包括转换区大环切除术(large loop excision of the transformation zone, LLETZ)或环形电切术(loop electrosurgical excision procedure, LEEP)、激光锥切术(laser conization, LC)和冷刀锥切术(cold knife conization, CKC)，不仅可以达到祛除病变的目的，也可有效清除HPV感染 [14]。目前对于CIN患者的治疗，大多数在临床上仍是采用冷刀锥切术，然而术中出血量较大、操作时间相对较长，及切除范围相对不可控是该术式的不足，相比冷刀锥切术，利普刀在术中出血相对较少，但在治疗过程中，并没有对宫颈形成保护的机制，反而会导致宫颈的反复出血、结痂，甚至部分组织脱落，加重了宫颈的不完整性，对于有生育要求的女性而言不孕的几率会增加。在患者治疗上二者均可优先选择。因此不论是临床医生还是有关研究者，就其究竟选择何种最佳治疗方式，并没有达成一致 [15]。当锐扶刀逐渐出现在人们的视线，HSIL的治疗方式又有了新的选择，其如同黎明的曙光让广大患者以及研究者看到了新的希望。但是不论是采取何种治疗方式，年龄、高病毒载量、孕产次，术后切缘状态、生殖道感染情况、机体免疫缺陷等在HSIL的预后以及转归，甚至是研究其进展中都是重要且不可忽视的环节 [16]。

4. 不同的干预方式

4.1. 冷刀锥切术(Cold Knife Conization, CKC)

宫颈锥切手术一般通过对月经干净3~7天的女性使用冷刀从外向内部锥形切除部分宫颈组织。一般来说在临床上我们手术前要使用碘实验来确定要切除的宫颈组织，该项手术的进行不需要全身麻醉，多采用腰麻或者局部麻醉。CKC手术在进行之前，我们要确定患者病灶的位置，病灶位置以及其大小对于我们切除深度的选择具有指导意义，我们大致在近患者病灶约5~10 mm附近做环形切除。在切除病灶深度的选择时多半不超过25 mm，而20~25 mm，则是我们最佳的选择。我们不仅要观察术中的出血量，还要关注术后的恢复时间，以及术后的出血情况等，介于其操作的开放性，所以术后我们要给予抗生素，一来可以预防感染，进一步讲可以抗炎对症。术后持续观察1个月。还要随访患者术后不同时间段的预后及恢复情况。

4.2. 环形电切术(Loop Electrosurgical Excision Procedure, LEEP)

宫颈环形电切术即所谓的LEEP手术，在患者经期结束后的3~7天，一般通过30~40瓦的高频电刀锥形切除宫颈的病变组织，在确定病灶的部位后，依据病变的大小以及病变的程度选择切除的范围、大小、及形状，可以有圆形，椭圆形电切，及三角形旋转切除等，而行宫颈环切手术无需麻醉，常规消毒阴道，暴露宫颈，用碘液涂布宫颈，标志移行区范围，依据病变的程度和范围选择电极，切除深度一般在0.6~1 cm，同时也要部分宫颈管切除，深度多为1~2 cm。对于不同的疾病其切除方式及范围都是不一样的。术后我们要关注患者阴道流血情况，也要使用抗生素预防感染，关注术中的出血量，术后恢复情况，以及不同时间段的随访情况等。

4.3. 锐扶刀手术

锐扶刀手术是新型出现的手术治疗方式，它主要是以介入电极产生的相关波来发挥作用，它可以穿透病变组织，通过自身的作用并通过一系列的效应，与病变组织发生有关反应，它能够精确到达病变组织，杀死有致癌风险的细胞，同时也你能使病变部位的血流相对减少，让组织缺血坏死，锐扶刀具有高度敏感的自控系统，它在杀死癌细胞后，自控系统发挥作用，不会对正常部位的细胞及组织造成损害，同时它在操作的全程是零排烟零排气，它以其独特的优势使得宫颈组织能够完全保留，让有生育要求的女性看到了新的希望。由于损伤小，术后宫颈能够恢复，术后宫颈恢复如初，对于女性来说术后组织恢复至正常，对生活毫无影响是每一位患者术后最佳的状态。但其术后的恢复时长、转归及是否再次癌变是我们应该关注的关键 [15]。

5. HSIL不同干预方式后的转归及影响因素

在HSIL的治疗上，有无数的专家以及研究工作者在不懈努力，在他们的努力与奉献中我们发现HPV的持续存在始终是HSIL术后病灶不断出现，甚至恶变的主因 [17] [18] [19] [20]。HSIL采用不同干预的方式后HPV的转归有可能是相同的，也可能会出现多种转归，而不同的转归究竟与何种影响因素有关值得我们深思。术后经过一段时间后部分会痊愈，甚至以后都将不在复发，也有部分术后会出现持续感染的情况，也有一部分术后转阴，但是经过一段时间后会再次复发，所以影响其转归的因素是我们值得关注的问题，同时也是指导我们在以后HSIL治疗过程中可贵的经验，经过许多专家研究，术后HSIL的不同转归与患者年龄、孕产次、患者阴道环境、切缘状态、感染HPV的型别、以及不同的术者等之间都有密切的关系。在多年的研究中，有关文献 [21] 报道，LEEP刀手术术后出血量，恢复情况，以及其他并发症方面相对于CKC手术更有优势。宫颈环形电切除术后24个月的

复发率为1.3%，术后恢复时间以及住院时长等相对缩短。也有专家 [22] 则认为不论是采用何种干预方式他们术后的转归以及影响其转归的各种因素可能并没有太大的不同。如宫颈环形电切除术与冷刀锥切术在术后标本切缘阳性率上无明显差异等。也有研究表示 [23] 随之而来的新技术锐扶刀在HSIL的治疗中以其自动化控制系统更加吸引当今临床医生的眼球，同时无数的临床大夫也将新的希望寄托于锐扶刀治疗，希望它可以给今后的治疗带来惊喜，操作全程零排烟，零排气，其先进性更是在于它可以保留完整的宫颈组织结构的完整性，甚至是在术后宫颈恢复如常，其让无数有生育要求的女性看到新的希望。术后恢复的时效性、以及不遗留瘢痕，使得术后宫颈口能正常收缩和扩张。即便它有如此多的有点，但是其是否是最佳的治疗手段，临床上并没有统一的定论，国内外学者以及专家也在夜以继日的探讨研究。所以说患者究竟选择哪种手段干预，就需要我们临床医生综合分析，从患者的利益出发，选择真正适合他们的治疗方案。

6. 结论

目前临床上HSIL的治疗依旧是值得我们关注以及探讨的问题，临床上主要采用的是CKC，LEEP以及新出现的锐扶刀手术，但就HSIL采用何种干预方式，临床上并没有统一的定论，每个人可能会选择不同的干预方式，因此每种干预方式后HPV的转归、预后、出血量、再次复发率等都值得探讨。而为患者选择合适的治疗方式以及减少术后再次复发甚至癌变是我们每一位医生的职责，也是我们最终极的目标。基于临床上并没有定论选择何种治疗方案，所以我们要更加努力，通过术后各种影响因素的分析以及临床验证寻找出最佳的治疗方案，以期未来的治疗中为每一位患者提供最有益的治疗方案，以及为今后的临床治疗提供合适的干预方式。

NOTES

^*通讯作者Email: [e-mail]