中西医结合治疗浆细胞性乳腺炎临床疗效的Meta分析

Meta-Analysis of Clinical Efficacy of Combined Chinese and Western Medicine in the Treatment of Plasmacytoid Mastitis

摘要: 目的：评价中西医结合治疗浆细胞性乳腺炎(Plasma cell mastitis)的安全性和有效性。方法：计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普中文期刊数据库(VIP)、Pubmed等数据库，并手工检索相关文献。检索时间为建库到2022年2月，纳入对照组为单纯西医治疗，观察组为在对照组基础上给予中医治疗的随机对照试验。由2名研究者按照提前制定好的纳排标准对文献进行筛选和资料的提取，并依照Cochrane Handbook风险偏倚评估工具5.1.0及R软件(4.1.2版)进行质量评估和meta分析。结果：符合纳入标准的随机对照试验(Randomised Controlled Trial)共13项，共1123例患者。Meta分析结果显示中西医结合治疗组与单纯西医治疗组的总有效率(OR = 4.57, 95% CI = [3.14~6.66], P < 0.0001)，随访半年复发率(OR = 0.46, 95% CI = [0.30, 0.69], P = 0.0002)，疼痛视觉模拟评分(SMD = −2.1996, 95% CI = [−3.0515, −1.3478], P < 0.0001)，提示差异均有统计学意义。不良反应发生率(OR = 0.64, 95% CI = [0.35, 1.16], P = 0.14)，差异无统计学意义。结论：中西医结合治疗浆细胞性乳腺炎疗效优于单纯西医治疗，并且中西医结合治疗可以减少该疾病的复发。本研究将为临床治疗浆细胞性乳腺炎提供可靠的循证医学证据。

Abstract: Objective: To evaluate the safety and efficacy of combining Chinese and Western medicine in the treatment of plasma cell mastitis (PCM). Methods: Computer search of China Journal Full Text Data-base (CNKI), Wanfang Database, VIP Chinese Journal Database (VIP), Pubmed and other databases, and manual search of related literature. The search time was from the establishment of the data-base to February 2022. This paper included randomized controlled trials in which the control group was treated with Western medicine alone and the observation group was treated with Chinese medicine given on top of the control group. The literature was screened and data extracted by two investigators according to predefined nadir criteria, and quality assessment and meta-analysis were performed according to the Cochrane Handbook Risk Bias Assessment Tool 5.1.0 and R soft-ware (version 4.1.2). Results: A total of 13 RCTs with a total of 1123 patients met the inclusion cri-teria. Meta-analysis showed that the overall effective rate was (OR = 4.57, 95% CI = [3.14~6.66], P < 0.0001), recurrence rate at six months follow-up (OR = 0.46, 95% CI = [0.30, 0.69], P = 0.0002), vis-ual analogue score of pain (SMD = −2.1996, 95% CI = [−3.0515, −1.3478], P < 0.0001), suggesting that the differences were all statistically significant. The incidence of adverse reactions was (OR = 0.64, 95% CI = [0.35, 1.16], P = 0.14), which had no statistically significant difference. Conclusion: Combination of Chinese and Western medicine is more effective than Western medicine alone in the treatment of plasmacytoid mastitis, and the combination of Chinese and Western medicine can re-duce the recurrence of the disease. This study will provide reliable evidence-based medical evi-dence for the clinical treatment of plasmacytoid mastitis.

1. 引言

浆细胞性乳腺炎，又名乳腺导管扩张症、化学性乳腺炎，中医学归属为“粉刺型乳痈”范畴。浆细胞性乳腺炎是以乳腺导管扩张、大量浆细胞浸润为主要病理基础的慢性非细菌性感染的乳腺炎性疾病 [1]。该病起病急骤，发展迅速，病情反复，难以治愈。临床少见，虽然发病率只占乳腺疾病的4%~5% [2]，但是就诊过程中误诊率可高达40% [3]，易与细菌性乳腺炎、乳腺结核等疾病相混淆。现代医学治疗浆细胞性乳腺炎尚未形成一套规范化的治疗，西医的治疗手段主要以手术为主，但也有其局限性。实施手术操作治疗时，若手术范围过小，则术后复发率极高；若手术范围过大，则乳房外形美学改变，患者难以接受。并且分期手术不仅会给患者带来巨大的经济压力，还会给患者造成不小的心理负担。西医不能根治浆细胞性乳腺炎，且极易复发，现亟待寻找一种更好的治疗方案。中医事业蓬勃发展，现已有不少研究表明中医药在治疗浆细胞性乳腺炎时有明显优势，比如一方面它可以提高机体免疫能力，另一方面可以降低炎症因子水平 [4]，这让人们看到一线曙光。现在，有多项随机对照实验表明，中西医结合治疗可以增强疗效，降低复发率，但各个实验之间的研究方案和疗效存在差异，导致结果不一影响了治疗的推广。因此本研究拟系统评价中西结合治疗浆细胞性乳腺炎的疗效和安全性，为临床治疗提供方向。

2. 资料与方法

2.1. 资料来源

手工及电子检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普中文期刊数据库(VIP)、Pubmed 等数据库，纳入从建库到2022年2月之前公开发表的中西医结合治疗浆细胞性乳腺炎的RCT。中文检索主题词：浆细胞性乳腺炎、乳腺导管扩张症、导管扩张症、乳管扩张症、粉刺型乳痈、中西医、随机。英文检索关键词：plasma cell mastitis、plasmocytic mammitis、Chinese and western medicine。

2.2. 纳入标准

2.2.1. 文献类型

中西医结合治疗浆细胞性乳腺炎的RCT，无论是否采用随机化隐藏和盲法。

2.2.2. 研究对象

根据《中医外科常见病诊断指南》 [5]、《现代外科学》 [6]、《乳腺病学》 [7]、《中医外科学》 [8] 等可诊断为浆细胞性乳腺炎的患者；组间患者的性别、年龄、病程等基线资料具有可比性和一致性，组间均衡性较好。

2.2.3. 干预措施

观察组治疗以中医疗法配合西医常规治疗；对照组应为与观察组相同的西医常规治疗。其中，中医治疗包括中药汤剂、中医外治法。西医常规治疗包括西医药物治疗，手术治疗，纤维乳管镜治疗。

2.2.4. 疗效评价

1) 总有效率：参照2002年出版《中药新药临床研究指导原则》 [9] 拟定。① 治愈：患者主症、次症等消失；② 好转：患者主症、次症等基本消失，疼痛改善；③ 未愈：上述症状无明显变化，或加重。总有效率 = 治愈率 + 好转率。2) 随访半年复发率。

2.2.5. 排除标准

排除重复文献、文献综述、动物实验、回顾性试验、不符合诊断要求、非RCT与针灸、推拿、护理治疗的文献，无法下载的文献以及修改后Jadad量表评分低于4分的文献。

2.3. 资料提取及文献质量评价

采用Cochrane Handbook风险偏倚评估工具5.1.0版对纳入的所有RCT进行方法学评估。由两名研究人员根据上述风险评估工具所包括的条目评价每个研究，分别给出低风险、不清楚、高风险的判断。如若出现分歧，两人则先进行讨论；若讨论后两人意见仍不一致，将交由第三方研究人员进行讨论。使用WPS office软件对纳入的文献进行数据提取，包括作者、发表时间、样本量、干预措施、随机情况、随访情况、疗程、修改后Jadad评分、结局指标。

2.4. 统计学处理

应用R软件(4.1.2版)进行meta分析。二分类变量合并结果以比值比(OR)表示，并计算95%置信区间(CI)。连续类变量合并结果以标准均数差(SMD)表示，并计算95%置信区间。采用X²检验分析纳入试验的异质性，若I² ≤ 50且P ≥ 0.05，说明同质性好，应选择固定效应模型；当I² > 50%或P < 0.05时，应选择随机效应模型。风险偏倚采用漏斗图检验分析。

3. 结果

3.1. 文献检索结果

截止到2022年2月22日，共检索出相关文献254篇，其中CNKI：109篇，万方：109篇，维普：15篇，pubmed：1篇，手工检索20篇。经过初筛和阅读全文后，得到53篇文献。再根据修改后Jadad量表评分，排除低于4分的文献，最终筛选出13篇RCT文献，均为中文文献。具体文献筛选流程图如下图1。文献基本特征见表如下表1。

Figure 1. Flow chart of literature screening

图1. 文献筛选流程图

Table 1. Basic characteristics of the included studies

表1. 纳入研究的基本特征

注：T实验组；C对照组；① 总有效率；② 随访半年复发率；③ VAS评分；④ 不良反应。

3.2. 纳入文献质量评价

对纳入的13篇文献分别从随机序列的产生、随机分配隐藏、对研究者和受试者是否施盲、对结局评价是否施盲、结局数据是否完整、选择性报告结果、其他偏倚、整体偏倚风险这八个方面进行质量评价。本研究共纳入1123例，中西医结合治疗组561例，对照组562例，最大样本量126例，最小样本量45例。本次纳入的13篇文献中有6篇西医治疗手段采用手术治疗；其余7篇文献西医治疗采用广谱抗生素、类固醇激素、抗厌氧菌等药物治疗。结局指标有4种：总有效率、随访半年复发率、VAS评分、不良反应。13篇文献均提及“随机”两字，其中12项研究描述了具体随机方法；纳入所有文献均未提及随机分配隐藏；唯有1项研究中实施盲法–双盲，其余研究均未提及研究者和受试者施盲情况。2项研究报道了脱落病例数，其余研究未具体说明，可能存在一定的随访偏倚。所有文献修改后Jadad量表评分均不低于4分，所有文献均符合纳入研究质量要求。风险偏倚评估结果具体如图2。

3.3. 结局指标分析

3.3.1. 总有效率

纳入13篇文献报告了总有效率，共纳入1123例患者，应用meta分析比较中西医结合与单纯西医治疗之间总有效率的差异，以OR值为效应尺度，各研究间无统计学差异(异质性I² = 0.0%，P = 0.972)，故采用固定效应模型进行分析。结果显示：OR = 4.57，95% CI = [3.14, 6.67]，Z = 7.92，P < 0.0001，说明差异有统计学意义，中西医结合治疗组疗效优于对照组。其结果如图3。

3.3.2. 随访半年复发率

纳入9篇文献报告了随访半年复发率，共纳入704例患者，应用meta分析比较中西医结合治疗组与

Figure 2. Risk of bias assessment results

图2. 偏倚风险评估结果

Figure 3. Meta-analysis of the total efficiency of plasmacytoid mastitis treated with a combination of Chinese and Western medicine

图3. 中西医结合治疗浆细胞性乳腺炎总有效率的Meta分析

对照组之间随访半年复发率的改善情况，以OR值为效应尺度，各研究之间无统计学异质性(I² = 41.9%, P = 0.088)，故采用固定效应模型进行分析。结果显示：OR = 0.46，95% CI = [0.30, 0.69]，Z = −3.69，P = 0.0002，说明差异有统计学意义，中西医结合治疗组可以减少浆细胞性乳腺炎疾病的复发。其结果如图4。

Figure 4. Meta-analysis of the recurrence rate of plasmacytoid mastitis treated with a combination of Chinese and Western medicine at six-month follow-up

图4. 中西医结合治疗浆细胞性乳腺炎随访半年复发率的Meta分析

3.3.3. 疼痛视觉模拟评分(VAS)

纳入3篇文献报告了VAS评分，共纳入317例患者，应用meta分析比较中西医结合治疗组与对照组之间VAS评分的改善情况，以SMD值为效应尺度，各研究之间存在统计学异质性(I² = 87.2%, P = 0.0004)，故采用随机效应模型进行分析。结果显示：SMD = −2.1996，95% CI = [−3.0515, −1.3478]，Z = −5.06，P < 0.0001，说明差异有统计学意义，中西医结合治疗组可以减少浆细胞性乳腺炎患者的疼痛。其结果如图5。

Figure 5. Meta-analysis of visual analogue scores of pain in plasmacytic mastitis treated with a combination of Chinese and Western medicine

图5. 中西医结合治疗浆细胞性乳腺炎的疼痛视觉模拟评分Meta分析

3.3.4. 不良反应

纳入5篇文献报告了不良反应，共纳入472例患者，应用meta分析比较中西医结合治疗组与对照组之间不良反应发生情况，以OR值为效应尺度，各研究之间无统计学异质性(I² = 0.0%, P = 0.5289)，故采用固定效应模型进行分析。结果显示：OR = 0.64，95% CI = [0.35, 1.16]，Z = −1.47，P = 0.14，说明差异无统计学意义。其结果如图6。

3.4. 发表风险

Meta分析所纳入的文章往往容易出现发表性偏倚，在实际应用过程中，常常通过绘制漏斗图来观察是否存在发表性偏倚。图7为根据纳入的13篇RCT研究报道的总有效率制作的漏斗图，该漏斗图以OR对数值为横坐标，OR对数值标准误的倒数为纵坐标。提示漏斗图存在不对称，说明可能存在一定偏倚风险。

Figure 6. Meta-analysis of adverse effects of combined Chinese and Western medicine in the treatment of plasmacytoid mastitis

图6. 中西医结合治疗浆细胞性乳腺炎的不良反应Meta分析

Figure 7. Funnel diagram of total efficiency

图7. 总有效率的漏斗图

4. 讨论

本研究存在一定的局限性。检索文献时，可能存在检索方式不完善或数据库未及时更新等问题导致文献检索不全面；纳入的文献均为在国内发表的文献，且仅检索中文和英文数据库，以及一些未被发表的阴性结果文献等都可能对该研究结果产生一定的影响。由于西医的治疗方式不同，患者病情程度不同，中医复方的种类、剂型、剂量、成分不同，还有在治疗过程中加入中医外治法的观察组，使得临床研究存在一定的临床异质性。由于本研究纳入的文献数量较少，质量不高，而且各研究之间存在一定的统计学异质性，因此我们认为仍需要大样本、多中心、高质量的随机对照试验验证中西结合治疗浆细胞性乳腺炎的安全性和有效性。

本病病理复杂多变，不同时期的学者根据自己发现的不同病理特征曾将其分别定名为“静脉扩张肿”、“浆细胞性乳腺炎”、“粉刺性乳痈”、“闭塞性乳腺炎”、“管周性乳腺炎”、“乳腺导管扩张症”等 [23]。现在临床上较为广泛使用的西医病名是浆细胞性乳腺炎和乳腺导管扩张症。浆细胞性乳腺炎是乳腺组织的化学性炎性病变，病理切片显示炎性细胞以浆细胞为主。本病发生在青春期后女性，常见于绝经前后，偶见于男性。大部分患者都存在乳房先天性的凹陷畸形，或者是乳房部分凹陷，乳头常有白色的脂质样分泌物，有些甚至带有臭味。一般为单侧乳房发病，少数患者亦有双侧乳房先后发病。

本病的病因至今尚未明了，现有研究 [24] 表明该病可能与免疫系统紊乱、内分泌失调、先天性乳头畸形、哺乳障碍、内分泌异常、吸烟、细菌感染、乳房外伤及乳房退行性改变等有关。吸烟会损害乳腺导管，还会影响体内激素、血流速度，因而导致其容易感染厌氧菌。内分泌紊乱是指体内激素水平不正常的波动，其中尤以垂体泌乳素的增高为主，引起乳腺导管的扩张，异常刺激作用于导管内，细菌滋生，导致乳腺导管壁增厚，纤维增生，形成小灶性坏死，以致中性粒细胞、组织细胞、淋巴细胞以及浆细胞浸润，尤以浆细胞显著。

西医根据其临床表现分为四期：溢液期、肿块期、脓肿期、瘘管期。西医目前对浆细胞性乳腺炎的治疗方法为手术治疗。

急性期先予抗生素控制炎症并做局部切开排脓，待肿块范围缩小、皮肤不再红肿、脓性液体全部排出干净以后，再行手术治疗。如果肿块范围大，或者患者年龄较大，一般行单纯乳房切除；如果肿块范围小，一般采取肿块局部切除；如果已经形成窦道、瘘管的患者，一般进行区段切除或单纯乳房切除。手术时必须完整切除病灶，否则临床上极易复发。给予抗生素治疗非细菌性感染乳腺炎症，势必事倍功半；加之苛刻的手术技术要求，以及术后易复发等特点，由此可知，西医治疗浆细胞性乳腺炎有一定局限性，故中西医结合的临床疗效逐渐被研究者们发现，临床研究也越来越多。

关于乳房疾病的记载最早见于《中藏经》，由于古代医家认知的局限以及当时医疗技术的限制，无法对乳腺疾病有一个详细而系统地分类，故在中国古代文献中未见明确记载。“慢性复发性伴乳头内缩的乳晕部瘘管”是顾伯华教授在1985年首次对本病在形成瘘管时的命名。本病病名繁多，从侧面反映了各学者对该疾病发展不同阶段的临床病理特征的认识。本病是由于素有乳头凹陷畸形、加之情志不舒，肝郁气滞，营血不从，气滞血瘀，结聚成块，郁久化热，蒸酿肉腐而成脓，溃后成瘘。《胎产心法》曾曰：“肝经怒火上冲，故乳胀而自溢。”《现代中医乳房病学》 [23] 将本病分为肝经蕴热型和余毒未清型。在治疗上多用“清”、“散”之法，脓肿期多用清热解毒类药物，结合益气健脾之法；肿块期多用行气活血类药物，少佐温阳类药物；溃脓期多用健脾益气类药物 [25]。整个治疗过程，寒温并用，攻补兼施。除此之外，中医在治疗上常常注意内治与外治的相结合，未溃侧重内治，已溃侧重外治 [26]。中医外治法提倡分期治疗：在肿块期采用金黄膏或冲和膏外敷；脓成后宜切开排脓、二八丹药线引流加外敷红油膏；在瘘管期宜手术治疗，切开后配合挂线法或拖线法。根据患者病情的需要、临症的特点，选择性地选取中医内治法和外治法相结合，可以提高效果，治愈力，减轻患者病痛，获得不错的临床疗效。

通过检索数据库及查阅相关文献，笔者提取出13篇高质量文献，计算出总有效率(OR = 4.57, 95% CI = [3.14, 6.67], Z = 7.92, P < 0.0001)、随访半年复发率(OR = 0.46, 95% CI = [0.30, 0.69], Z = −3.69, P = 0.0002)、疼痛视觉模拟评分(SMD = −2.1996, 95% CI = [−3.0515, −1.3478], Z = −5.06, P < 0.0001)等，发现中西医结合治疗组与单纯西医治疗组有显著的差异，说明中西医结合治疗组疗效优于单纯西医治疗组,可以减少复发率，减轻患者乳房疼痛。有5篇文献报道了不良反应，对照组中主要出现以下不良反应：消化道反应、头晕头痛、排便困难。虽中西医结合组也有同样的不良反应出现，但不良反应发生率较对照组低。不良反应meta分析显示：OR = 0.64，95% CI = [0.35, 1.16]，Z = −1.47，P = 0.14，差异无统计学意义。

5. 结论

综上所述，中西医结合治疗浆细胞性乳腺炎优于单纯西医治疗。中西医结合治疗浆细胞性乳腺炎时，中医从整体出发，辨证论治，结合现代医学，可以显著改善浆细胞性乳腺炎患者机体免疫状态，缩短病程，减少复发，改善预后。中西医结合治疗可以提高患者外形美观满意度，提高患者生活质量。

NOTES

^*通讯作者。