炎症性肠病的复发因素研究进展

Research Progress of Relapse Factors in Inflammatory Bowel Disease

摘要: 炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn disease, CD)，是一种主要累及胃肠道的非特异性、慢性、复发性、进展性的炎症性疾病。近年来在世界范围内，发病率逐渐上升，成为消化科的常见病。发病人群以青壮年为主，主要表现为持续性的腹泻、腹痛、呕吐、血便、粘液便等，具有病程长，容易复发等特点。虽然生物制剂治疗取得了较好的疗效，但复发率高、复发的确切因素仍难以肯定。近年来研究发现，IBD的复发与病程及病变范围、感染、饮食、生物标志、疾病治疗、生活方式、心理、基因等因素密切相关，现对于IBD的复发因素进行综述，应针对影响因素采取相应的措施，有利于预防IBD的复发，改善患者的预后提供帮助。

Abstract: Inflammatory bowel disease (IBD), whose main forms includes ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD), is a non-specific, chronic, recurrent and progressive inflammatory disease that pri-marily affects the gastrointestinal tract. In recent years, IBD has gradually become a common dis-ease in gastroenterology, with its incidence rising worldwide. This disease is mainly affecting young adults and is characterized by persistent diarrhoea, abdominal pain, vomiting, bloody stools and mucous stools. Although biological agents have achieved good efficacy in the treatment of IBD, it is still hard to identify the causes for its high recurrence rate and specific factors for recurrence. Re-cently, it has been found that relapse of IBD is closely related to the duration and extent of the dis-ease, infection, diet, biomarkers, previous treatment methods, lifestyle, mental state, genes and other factors. A review of the relapse factors of IBD is presented in this paper, and appropriate measures should be taken to cope with the above influencing factors to prevent IBD recurrence and improve the prognosis of patients.

1. 引言

炎症性肠病的诊断没有金标准。IBD的诊断，尤其是早期诊断，依赖于流行病学资料、临床表现以及实验室检查、消化内镜检查、影像学检查、病理学检查和病原学检查在内的系统性检查 [1]。近年来，随着诊断水平的不断提升，炎症性肠病的发病率逐年上升。据统计，UC是最主要的IBD类型，每年患病率为7.6~246/10万，其次是CD，每年患病率为3.6~214.0/10万。IBD的全球分布更倾向于在北美和欧洲。CD的年发病率最高的是北美的13.9/10万和欧洲的12.3/10万，UC的最高年发病率在欧洲为15.0/10万，在北美为10.6/10万 [2] [3]。我国每年UC患病率约为11.6/10万，发病高峰年龄为10~49岁，男女比例1:1~1.3:1，性别差异不明显。IBD治疗缺乏特异性，治愈难度大，病程迁延，反复发作，目前已成为全球性疾病 [4]。根据国内相关研究，在对301例UC患者随访63个月，其中158例患者复发，复发率为52.49%；在对178例CD患者随访63个月，其中138例患者复发，复发率为77.53% [5]。引起IBD复发的因素较多，对IBD复发因素进行综述，旨在为更早的识别IBD复发及尽早防治提供参考。

2. 病程及病变范围

病程与病变范围被认为是IBD复发最主要的两个危险因素，病程超过10年、广泛结肠炎患者复发率及癌变率高 [5]。Bitton等人进行了一项多中心前瞻性研究，活检发现基底浆细胞增多和隐窝萎缩的UC患者比没有这些特征的UC患者复发的时间更短 [6]。根据蒙特利尔分类将UC分为三类：E1型(局限于直肠，未达乙状结肠)；E2型(累及左半结肠，脾曲以远)；E3型(病变广泛，累及脾曲以近乃至全结肠) [7]。不同病变范围的患者疾病严重程度存在显著性差异，病变范围为广泛结肠型患者疾病严重程度为重度的风险是直肠型和左半结肠型的2.58倍，即病变范围越广，病情越严重 [8]。尽早的进行内镜检查，明确病变范围，尽量缩短病程，更加有利于减少炎症性肠病的复发。

3. 感染

3.1. 感染致肠道菌群紊乱

炎症性肠病被认为是由基因易感宿主对肠道细菌的异常免疫反应引起的 [9]。肠道菌群在CD和UC两种主要炎症性肠病的发病机制和并发症中起重要作用。内镜下和临床复发是手术切除后常见的复发。腔内细菌可能在增加复发的可能性中发挥了潜在的作用，因为一项研究发现，复发性疾病只有在黏膜再次暴露于腔内内容物时才会发生 [9]。肠道粘膜屏障由杯状细胞分泌的上皮细胞和黏液层组成，并含有共生细菌，是抵御致病性肠道菌群的第一道防线 [10]。人体肠道中定植着大量的菌群、真菌、病毒，它们的失调在IBD的发病过程中可能起了非常重要的作用 [11]。与健康对照组相比，IBD患者肠道菌群组成的变化和肠道菌群多样性的减少与IBD的发病机制有关。粘附性侵袭性大肠杆菌(AIEC)与克罗恩病(CD)患者有关，而弥漫性粘附性大肠杆菌(DAEC)与溃疡性结肠炎(UC)有关。IBD相关的大肠杆菌菌株在IBD发病期间发挥了促进作用 [12]。IBD患者菌群组成和结构发生变化，侵袭性菌类如变形菌门、梭杆菌属、瘤胃球菌属细菌增加，保护性菌类如毛螺菌科、益生菌双歧杆菌属，重要丁酸盐产生菌罗氏菌属和萨特菌属减少 [13]。乳酸菌和双歧杆菌或一种以上菌株的益生菌补充剂更有可能有利于IBD缓解 [14]。因此感染致肠道菌群紊乱与IBD的复发有密切的关系。

3.2. 巨细胞病毒感染

巨细胞病毒(Cytomegalovirus, CMV)是一种双链DNA病毒。巨细胞病毒以潜伏形式存在于造血干细胞经过重编程的特定髓系祖细胞中，贯穿宿主的整个生命周期。当远程刺激诱导巨细胞病毒感染的潜伏髓系细胞向成熟树突状细胞和/或巨噬细胞分化时，巨细胞病毒的活化和转录同时被触发。现有证据表明，诊断为巨细胞病毒感染的IBD患者预后较差 [15]。IBD伴巨细胞病毒感染临床上多表现为发热、颈部淋巴结大、脾大、白细胞计数减少、血小板计数减少、肠道病变更广泛，多为全结肠炎或有伴结肠炎 [16]。IBD是机会性感染的高危人群，目前IBD合并机会性感染的发生率显著增加，越来越引起大家的关注和重视，当IBD患者出现病情变化或复发时需要考虑到巨细胞病毒等机会性感染的可能 [17]。

3.3. 饮食

研究显示炎症性肠病患者的膳食与疾病的复发呈相关性 [18]。食物和清洁饮水在形成肠道细菌定植方面起着重要作用。研究表明，每天大量摄入富含脂肪(猪肉、牛肉、玉米、葵花籽油和人造黄油)和可消化糖的快餐会增加患IBD的风险。然而，富含橄榄油、鱼、水果和不可消化纤维(如蔬菜和全麦面包)的饮食似乎可以预防IBD [12]。肉类摄入量与IBD疾病复发呈正相关。红肉被定义为所有来自牲畜的肉(羔羊肉、羊肉、牛肉、猪肉、小牛肉、山羊、马)。加工肉类是用烟熏、盐腌(添加富含硝酸盐和亚硝酸盐的盐)、腌制或添加防腐剂制成的红肉或白肉 [19]。膳食纤维为寄居在远端肠道的细菌提供一种基质，而这些细菌是处理膳食纤维不可或缺的一部分。人类产生大约17种酶来消化纤维，而这些细菌产生数千种补充酶，将膳食多糖解聚并发酵成宿主可吸收的短链脂肪酸。这些脂肪酸包括丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐。具有这种能力的厚壁菌门和拟杆菌门的细菌在IBD患者的肠道中较少。IBD改变的微生物群组成导致抗炎和免疫调节代谢物(特别是丁酸)产量降低，缺乏丁酸可能导致肠道炎症增加 [20]。维生素D水平低也与炎症增加有关，而其他补充剂，如姜黄素，也可能具有抗炎的特性，超过一半的炎症性肠病患者认为他们的饮食习惯可能会引起炎症突发 [21]。锌在细胞代谢的许多方面发挥关键作用，Wong等通过体外培养发现，锌缺乏导致免疫细胞激活并诱导白细胞介素6启动子去甲基化，从而导致免疫功能障碍并促进炎症反应。对CD患者，锌可改变粘膜渗漏，减少促炎细胞的数量，降低CD复发的可能性 [22] [23]。缺锌与CD和UC患者后续住院、手术和疾病相关并发症的风险增加相关 [24]。因此，炎症性肠病患者在日常生活中应该注意饮食，预防及减少炎症性肠病的复发。

3.4. 生物指标

近几十年来，粪便钙卫蛋白已被认为是炎症性肠病的敏感生物标志物 [25]。钙卫蛋白是一种由钙和锌结合蛋白S100A8和S100A9.1组成的异质复合物，占中性粒细胞胞浆总蛋白的60%，在肠道炎症中，如炎症性肠病，中性粒细胞浸润粘膜作为炎症反应的一部分由于炎症性、高渗性的肠道粘膜，活化中性粒细胞深入粪便，粪便钙卫蛋白为客观测量肠道炎症提供了一种无创的方法，越来越多的用于临床实践中 [26]。粪便钙卫蛋白预测复发的有效性的第一个证据可以追溯到21世纪初。在Tibble等人在2000年发表的研究中，80例临床缓解的IBD患者在准备粪便标本测量钙蛋白后，随访一年评估复发情况，本研究发现，复发性IBD患者的粪便钙卫蛋白水平较高，在预测IBD复发的临界值为50 mg/L时，粪便钙卫蛋白的敏感性为90%，特异性为83% [27]。粪便钙卫蛋白的检测无创，帮助检测肠道炎症，对于炎症性肠病复发型患者可监测粪便钙卫蛋白，预测复发风险。

3.5. 疾病治疗

研究显示，治疗依从性差是IBD复发的危险因素，增加疾病复发的风险 [28]。现患者对疾病认识不足、治疗时间过长，对药物不良反应抗拒等原因，不按医嘱用药，甚至自行停药，是疾病复发及控制率的重要原因 [29]。因此，加强对患者的教育，提高IBD患者对疾病的了解及认识，提高患者的依从性，指引患者规范化的治疗可降低复发率。

3.6. 生活方式

3.6.1. 烟草

吸烟可以增加CD4+T细胞的数量，这是一种白细胞，它们可以释放一种叫做干扰素γ的炎症蛋白，这种蛋白在肺部吸烟时会被激活，它们进入肠道并引起炎症 [30]。吸烟除了影响胃肠道黏膜上皮细胞上存在的烟碱乙酰胆碱受体外，还可以调节人肠道菌群组成，从而影响IBD的病机。虽然在克罗恩病的背景下，吸烟有不良影响，但在溃疡性结肠炎患者中，它可能发挥保护作用 [31]。在大型的、欧洲的、多中心的调查中，超过1000名IBD患者，评估了IBD患者关于任何类型的含尼古丁产品对乳糜泻和UC的影响的知识水平。研究发现，在乳糜泻和UC患者对吸烟对疾病影响的认识和感知方面存在显著差异。此外，尽管大多数乳糜泻患者知道吸烟的有害影响，大部分UC患者也知道吸烟对他们的疾病可能产生的有益影响，但应该进一步努力鼓励所有IBD患者戒烟，包括UC患者，因为公认的戒烟对一般健康有益 [32]。

3.6.2. 睡眠

IBD疾病活动及其复发风险也与睡眠障碍相关。睡眠障碍可诱发炎症细胞因子水平，从而激活炎症级联反应。此外，IBD患者发生睡眠障碍可能对生活质量产生负面影响。事实上，优化的睡眠时间(即每天6~9小时)能够降低溃疡性结肠炎的风险 [31]。睡眠障碍在IBD患者中非常普遍，可增加复发和慢性疲劳的风险。由此保持充足的睡眠时间，医生对睡眠障碍的患者进行指导，患者自身也可寻找有益于促进睡眠的方法，比如睡前可听心情愉悦的轻音乐及适当运动有利于促进睡眠，以减少IBD疾病的复发。

3.7. 心理

精神心理异常会明显增加IBD患者复发的风险 [33]。抑郁症已被证明会影响IBD的病程 [34]。焦虑、抑郁等心理因素可作为应激源激活肥大细胞，使肥大细胞脱颗粒释放细胞因子，导致促炎因子与抗炎因子失衡、免疫调节性细胞因子功能异常，最终使肠上皮通透性增加，细菌抗原及毒物深入肠道粘膜下层而进一步加重肠道炎症，从而对IBD患者产生负面影响 [35]。同样，压力，尤其是感知到的压力，而不是生活中的重大事件，可能会引发炎症性肠病患者的症状爆发，尽管它对炎症的影响尚不清楚 [36]。通过对2000多名瑞士IBD参与者的纵向数据研究，发现抑郁症的症状与临床复发有关，抑郁症患者出现临床复发的时间明显较短。尽管焦虑症是一种比抑郁症更普遍的精神障碍(IBD患者12个月的患病率为17.9%，而情绪障碍为10.5%)，但焦虑症对IBD活动的负面影响似乎没有抑郁症那么明显。抑郁(在某种程度上也包括焦虑)与临床复发密切相关。由于抑郁症的发生似乎缩短可临床复发事件的时间，从而导致爆发和并发症，因此，更积极的治疗，预防和早期发现抑郁症可能不仅可以减少个体患者的痛苦，也可以减少医疗保健费用 [37]。

3.8. 基因

遗传因素是导致IBD复发的影响因素之一。研究显示，遗传因素影响IBD复发的机制不同，基因可以通过影响药物的药代动力学过程或增加疾病的易感性从而影响IBD复发 [38] [39]。在评估IBD的遗传性时，Tysk等人开创性的双胞胎研究表明，克罗恩病(CD)几乎完全具有遗传性的，溃疡性结肠炎(UC)也在很大程度上由遗传决定 [40]。在IBD病因中涉及的遗传因素中，自噬相关基因的变异已被确定。自噬是真核生物进化过程中保守的一个过程，细胞质在溶酶体内被降解。三种不同形式的自噬包括微自噬、伴侣介导的自噬和巨噬。理解IBD相关自噬等位基因影响背后的分子机制，以及它们与疾病表现所需的其他病因因素(包括当地微生物群和环境触发器)的相互作用，对于开发新的治疗策略至关重要。针对有自噬缺陷的IBD患者的靶向和调节自噬的载体治疗应该被高度考虑 [41]。目前已有不少研究开始应用自噬诱导剂来治疗IBD，取得了不错的效果，如有病例报道应用雷帕霉素来治疗1例难治性CD患者，其症状明显改善，粘膜愈合良好 [42]。但是自噬相关基因对炎症性肠病复发的影响的研究有限，需要更多的研究者进一步研究。

4. 总结与展望

炎症性肠病的复发是一个严重困扰IBD的问题，能减少复发，就能控制IBD的进展。受病程及病变范围、感染、饮食等多种因素的综合影响，尽早的进行内镜及活检，明确病变范围对疾病的诊断、控制病情、预后和复发预测具有重要的意义。治疗期的患者需要遵医嘱，提高依从性，不可自行停药。炎症性肠病的患者感染致肠道菌群紊乱可导致复发，需及早的发现致病菌，采取有效的治疗手段。戒烟、健康饮食、充足的睡眠、良好的心态、积极向上的生活态度可减少炎症性肠病的复发。对复发早期识别、早期积极干预、根据个人情况制定合理的治疗方案，坚持维持治疗，同时加强患者对疾病的认识可减少复发。自噬相关基因的变异已被确定与IBD病因中的遗传因素相关，通过基因检测可及时发现高危人群，但目前自噬相关基因对炎症性肠病复发的影响的研究有限，需要更多的研究者进一步研究。通过对炎症性肠病复发因素的研究对降低IBD临床复发率有积极的影响，可进一步提高患者的生活质量，减少并发症及癌变的发生。

NOTES

^*通讯作者。