糖尿病视网膜病变眼黄斑区域脉络膜结构的研究进展

Research Progress of Choroidal Structure in Macular Region of Eyes with Diabetic Retinopathy

摘要: 糖尿病视网膜病变(DR)是常见糖尿病(DM)微血管并发症，糖尿病性黄斑水肿(DME)是引起DM病人视力降低的最主要因素。持续高糖导致视网膜、脉络膜组织局部血管发生病理改变，糖尿病脉络膜病变(DC)同时存在。其脉络膜结构改变的深入研究对DR的发病机制、早诊断、早干预治疗及预后方面都有着非常重要的意义。本文综述近年国内外关于DC的文献，总结归纳脉络膜结构的改变及观测，旨在增进临床医生对DR的深入了解，更好地进行早干预治疗及延缓DR发生发展，也为该疾病的进一步研究提供新思路。

Abstract: Diabetic retinopathy (DR) is a common microvascular complication of diabetes mellitus (DM). Dia-betic macular edema (DME) is the most important factor leading to vision loss in patients with DM. Continuous high glucose leads to pathological changes of local blood vessels in retina and choroid tissue, and diabetic choriopathy (DC) exists at the same time. The in-depth study of the changes of choroidal structure is of great significance to the pathogenesis, early diagnosis, early intervention and prognosis of DR. This article reviews the literature on DC at home and abroad in recent years, summarizes the changes and observation of choroidal structure, in order to enhance clinicians’ in-depth understanding of DR, do better early intervention treatment and delay the occurrence and development of DR, and also provide new ideas for further research on the disease.

1. DR概况、发病率

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)是一种十分常见的糖尿病(diabetes mellitus, DM)微血管疾病，也是引起成年人视力损害和失明的重要因素 [1]。约60%的2型DM病人和几乎所有的1型DM病人，都有不同程度的DR。在临床分期上DR分为：单纯型糖尿病视网膜病变(non-proliferative diabetic retinopathy, NPDR)，与增生型糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy, PDR)。糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema, DME)是引起DM病人视力降低的最主要因素，可表现在NPDR及PDR阶段，但在PDR病人中比较普遍，这同时是DR病人视力障碍的主要因素之一 [2]。据有研究资料显示，十年以上病程，1型DR病人DME患病率为11%，2型DR病人DME患病率为14% [3]。

根据全球国际糖尿病联盟有关数据，全世界大约有4.15亿例DM病人，并且位于快速增长阶段。估计到2040年，全球DM病人将超过6.42亿，我国约存在着1.096亿DM病人，而在DM人群中DR的患病率约为24.7%~37.5%，并且伴随着DM病人患病时间的增长，DR患病率也将逐步升高，因此致盲发病率也将逐步上升 [4]。一份总共纳入了全球35项调查研究的22,896例DM病人的Meta分析数据表明：DR、PDR、DME及威胁视力的DR患病率分别为34.6%、6.96%、6.81%及10.2%。国内有关DR流行病学的Meta研究资料表明：中国DR患病率在DM病人中为23%，NPDR、PDR患病率分别为19.1%、2.8%。邯郸眼科的研究结论表明，DM患者的DME和有诊断意义的黄斑水肿患病率分别为5.2%和3.5% [1]。

2. DR中视网膜、脉络膜所起作用

DR是指DM病人由于长时间慢性高糖所致的视网膜局部微血管病理变化。长时间的高血糖状态，可使血液–眼底视网膜屏障(blood retinal barrier, BRB)在早期即遭受损害，通透性增强，微血管大量渗出，至晚期眼底视网膜新生血管形成、纤维增殖，最后眼底视网膜的微血管细胞结构发生变化或全部丢失，并发生了毛细血管的无细胞化 [5] [6] [7] [8]。目前，DM患者视觉损伤的原因主要是由于对视网膜血管的破坏损伤，而根据组织病理学、血管造影以及激光多普勒血流检测分析的资料表明，糖尿病脉络膜病变(diabetic choroidopathy, DC)同时存在 [9] [10]。脉络膜是一个血管性的组织，持续高糖也会对脉络膜血管结构造成损伤。有研究结果表明，DM患者脉络膜毛细血管发生的变化包括：管腔变窄、管壁萎缩、变薄等 [11]。从而导致脉络膜血流量减少，加速DC病情进展。

Danilova [12] 等人运用四氧嘧啶诱导的DM大鼠切片进行光镜、电镜观察研究发现：DM大鼠脉络膜的血管形状扭曲变形、数目总量减少，并且伴有内皮细胞的丧失及血管壁的纤维化，从而引起小毛细血管闭塞。从组织病理学的方面证实了DC的存在。近年来，比较多关于DR的科学研究聚集在脉络膜层次，随着吲哚菁绿血管造影技术(indocyanine green angiography, ICGA)、光学相干断层扫描技术(optical coherence tomography, OCT)的进展，对DR患者脉络膜变化的相关科学研究也逐渐清楚明了。Jankowska- Lech [13] 等人发现在荧光素钠血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)检查无明显异常的病例中经ICGA观测到了在各个不同时期的荧光不足和过度荧光的斑点或区域。证实了DR患者的脉络膜病变发生在视网膜病变以前。李科军 [14] 等人运用ICGA与眼部彩色多普勒血流显像(Color Doppler Flow Imaging, CDFI)深入研究睫状后动脉不同时间的血流速度与脉络膜血管充盈时间的关联，认为无DR表现的DM病人发生睫状后动脉(posterior ciliary artery, PCA)血流速率提高与脉络膜血管充盈时间延长等现象。随着疾病的发展，在NPDR期、PDR期间脉络膜血管充盈时间继续增加，PCA的血流速率也不断加快。推测在DR发病之前就存在脉络膜血流循环障碍，提示脉络膜反应相较视网膜更为敏感。上述几项资料都充分表明了DR的病人脉络膜毛细血管受累，而且即使没有发生DR改变的DM病人也能够检查出脉络膜的异常，这很可能预示了DC的发生时间将先于DR，并在DR的出现和发展过程中起到了十分重要的作用，从而能够做到在早期预知DR的发生进展，并有效实施预防与治疗，从而最大程度地保护了病人的有效视力。

3. DME中视网膜、脉络膜变化

DME是一个和DR患者视力密切相关的临床体征，OCT显示在在黄斑区域视网膜下积液导致的视网膜增厚；FFA显示黄斑中心区视网膜血管渗漏。目前认为，DME是由许多因素参与的复杂的病理进程 [15]。BRB组织结构完整性的损伤，BRB包括了视网膜内、外屏障。如果将屏障打破，不论是内屏障或是外屏障，都可使血液中的液体或蛋白成份流漏于视网膜各层，造成视网膜各层的间隙增加，从而导致视网膜水肿。如在视网膜黄斑区，渗入视网膜的液体积聚而造成视网膜增厚，即称为黄斑水肿。

在长期高血糖状况下，视网膜由于缺血引起缺氧，从而诱导形成血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，VEGF有着明显的促进血管内皮细胞增殖生长和血管渗漏等能力，是造成BRB损伤的最重要炎症因子 [16]。DM是一种可累及全身血管系统的代谢性疾病，虽然有关DME的病理变化研究目前大多发生于眼底视网膜脉管系统，但近年来的研究表明，脉络膜血管系统也存在一些病理变化。比如DME，与黄斑中心凹下脉络膜厚度(subfoveal choroidal thickness, SFCT)的显著下降有关。SFCT数值与视力和视网膜中央凹厚度数值直接有关 [17]。已有一些研究表明，缺血性的脉络膜微环境可促进VEGF的表达和新生血管的产生 [18]。Castro [19] 等人对DME病人的35只眼研究结果显示，63%眼一定存在一个微血管异常灶区域，表现出吲哚菁绿(ICG)的染色持续时间增长。Bianca S Gerendas [20] 等人，通过研究指出：脉络膜厚度减少的趋势，可能与视网膜内渗漏面积扩大有关。因此推测脉络膜厚度的下降可以引起组织缺血缺氧，进而导致VEGF浓度上升、从而导致BRB损伤和黄斑水肿发展 [21]。为DME的发生发展机制提供了新思路。

4. DR眼黄斑区脉络膜结构的研究现状

随着科学技术的发展、检查仪器设备的革新及进一步对眼部解剖组织学的深入认识，更加清晰地认识到了DM在引起相关临床表现前就已经发生了视网膜及脉络膜组织病理学上的改变。人们对于DR已经有了相当的研究及关注，但对于DM所引起的脉络膜变化还是比较片面。其实，早在1982年，就出现了一系列对于DM引起脉络膜变化的相关研究，Saracco [22] 等首先提出了DC概念。Borelli E [11] 等人的研究，表明了DM患者对脉络膜毛细血管的作用，具体表现为管腔变窄、管壁萎缩、变薄等。李科军 [23] 等人的研究分析显示，DC先于DR出现，并且对DR的出现和发展起了重要作用。随着DR的发展，脉络膜的血管密度和体积都显著减少了 [23]，二者相互影响，产生了恶性循环，进而促使病情的发展。

颈内动脉分出眼动脉，由眼动脉进一步分出睫状后短动脉(short posterior ciliary artery, SPCA)。SPCA再进一步分支成为脉络膜血管。整个眼球约90%的血流量由脉络膜血管供应，为外5层视网膜组织及黄斑区域血供的独有来源 [24]，视网膜外5层组织的氧与营养由其提供，且是黄斑中心凹区域唯一的物质代谢交换系统。脉络膜血管被破坏损伤将会导致视网膜外5层的缺血缺氧，对黄斑区域的组织结构和视觉功能也产生了重大损坏。在相关仪器检测时，可应用光学相干断层血管造影检查(optical coherence tomography angiography, OCTA)、吲哚菁绿眼底血管造影检查(ICGA)、彩色多普勒显像方法(CDI)等对睫状后短动脉(PCA)观测。从目前的研究结果可以发现，DM引起的脉络膜的血液变化，血流特征为总体灌注不良 [25]。

脉络膜发生血管异常和血流改变后，引起脉络膜厚度、体积的变化。在设备层面来说，目前对于脉络膜厚度和体积检测的主要手段是：谱域光学相干断层扫描技术(Spectral-Domain Optical Coherence Tomography, SD-OCT)。SD-0CT中有一个可选择模式–增强深度成像(enhanced depth imaging, EDI)，现已被证实为一种对脉络膜结构进行体内定量评估的重要手段之一。其次，还有一个主要检测技术是扫频光学相关断层扫描(Swept-Source Optical Coherence Tomography, SS-OCT)。孟繁超 [26] 等人通过对DM患者和正常对照组进行增强深度成像光学相干断层扫描(EDI-OCT)，测量的SFCT进行了对比数据分析后得出，脉络膜厚度的改变与DR之间有着联系，两者相互作用，进一步加剧了病情的进展，而SFCT变薄程度也与DR的严重程度之间有着一定程度的关联。通过检测患者脉络膜厚度，对综合分析DM病人的眼底视网膜病变状况有一定帮助。但是，由于脉络膜的组成成份十分复杂，主要成份包括血管、基质、细胞外液等，因此单纯观测脉络膜厚度的改变并无法充分反应各成份的改变，从而需要一种更精确、更稳定的指标，来评价脉络膜的变化情况。脉络膜血管指数(choroidal vascularity index, CVI)，它描述为脉络膜(包括基质)的管腔表面积和总表面积之间的比值，并根据管腔和基质区的二值化来计算(Agrawal等人，2016)。CVI是指在脉络膜血管区域和黄斑中心凹下的总脉络膜区域之间(total circumscribed subfoveal choroid area, TCA)的面积比率 [27]。Shozo Sonoda [28] 等人提出，CVI有助于更全面、客观地评价DM患者脉络膜的改变。

5. 问题与展望

自从进行了脉络膜厚度测定之后，关于眼科中各种疾病和脉络膜厚度间的相关关联就一直是临床医学研究关注的焦点。当前，尽管对眼科中某些疾病而言，脉络膜的厚度测定已经证实具有明确的诊断应用价值，然而眼底视网膜功能变化与脉络膜厚度改变之间的关系却尚未十分明确。在临床实践运用中，所观测到的如白内障 [29]、高度近视 [30] 等眼病脉络膜厚度的改变，与视力变化均无明确的关联。总之，由于临床研究检测技术水平的改善、进展使得对DC的研究深度越来越提高，但就当前所研究的结果之间相互存在着一定分歧。Jie Xu [31] 等人研究了2041例的正常人与DM患者的SFCT发现，DR作为一种眼部疾病，在调整了DM的存在后与脉络膜厚度异常无关。而Jee Taek Kim [32] 等人的研究发现，脉络膜厚度随DR严重程度加重而显著增加。DME患者SFCT较非DME患者增厚。目前，临床上不同检测方法间的关系、脉络膜厚度的测定和与视网膜功能间的相关性仍有待进一步深入研究；而二值化处理OCT影像图片的软件应用也存在着一定不足，如亟需进一步确定对影像图片进行处理算法的选择，界定黑白图像边界的精确度欠缺，缺乏对检测区域范围选择的规范化定论等。而且CVI方法只能提供一个横断面的数据，对疾病的全面描述不充分。即使如此，利用OCT影像图片二值化处理所获得的指标CVI作为一个无创性的、有效的方法用于病人随访和分析不同视网膜脉络膜病变的脉络膜厚度改变，在眼病变发生发展机制、诊疗和预后随访等领域引起很高的重视，并成为科学研究的一个重点。未来或可能提高眼底病认知干预的水平，促进眼底病诊疗和科学研究能力的提升。

NOTES

^*通讯作者。