维生素D缺乏与妊娠期疾病关系的研究进展

Research Progress on the Relationship between Vitamin D Deficiency and Gestational Diseases

摘要: 维生素D是人体必需的脂溶性维生素，它在调节钙、镁和磷的动态平衡及作为抗增殖和免疫调节介质方面发挥关键作用。近年来，随着我国生育政策的不断调整，人们生育需求的增加，妊娠期间维生素D缺乏的话题引起了广泛的关注，由于妊娠对维生素D的需求明显增加，维生素D缺乏与自然流产、妊娠期糖尿病、子痫前期、产后抑郁、早产等妊娠期疾病密切相关。本文旨在对维生素D缺乏与妊娠期疾病关系的研究进展进行综述，以期为孕妇维生素D缺乏的临床干预提供一定的依据。

Abstract: Vitamin D is an essential fat-soluble vitamin, which plays a key role in regulating the dynamic bal-ance of calcium, magnesium and phosphorus and as a medium of anti-proliferation and immuno-modulation. In recent years, with the continuous adjustment of China’s fertility policy, people’s fer-tility demand is increasing, and the topic of vitamin D deficiency during pregnancy has aroused widespread concern. Due to the increased demand for vitamin D in pregnancy, vitamin D deficiency is closely related to pregnancy diseases such as spontaneous abortion, gestational diabetes, preeclampsia, postpartum depression and preterm delivery. The purpose of this article is to review the research progress on the relationship between vitamin D deficiency and pregnancy diseases, in order to provide some basis for clinical intervention of vitamin D deficiency in pregnant women.

1. 维生素D的作用

维生素D是一种脂溶性类固醇激素，它在调节钙、镁和磷的动态平衡及作为抗增殖和免疫调节介质方面发挥关键作用。维生素D受体分布于人体的大多数组织及细胞，如骨骼肌、大脑、乳房、胰腺、甲状旁腺、免疫细胞、心肌细胞和卵巢 [1] [2]。因此，维生素D的缺乏除了会引起骨骼肌疾病外，还可能会引起广泛的骨骼肌外效应，影响血糖稳态、心血管疾病、癌症、生育能力、心理障碍等 [3]。近年来，随着我国生育政策的不断调整，人们的生育需求增加，妊娠期间维生素D缺乏的话题引起了广泛的关注，Lee等人进行的一项前瞻性研究发现妊娠期间维生素D需求明显增加，70%的孕妇患有维生素D缺乏，21%的孕妇维生素D不足，只有7.3%的孕妇维生素D水平足够 [4]。由于孕妇妊娠期间体内各类激素水平和代谢状况的改变，且胎儿的生长使孕妇维生素D的需求增高4~5倍，使孕期维生素D缺乏更常见，维生素D缺乏与自然流产、妊娠期糖尿病、子痫前期、产后抑郁、早产等妊娠期疾病密切相关 [5] [6] [7]。本文旨在对维生素D缺乏与上述妊娠期疾病关系的研究进展进行综述，以期为孕妇维生素D缺乏的临床干预提供一定的依据。

2. 维生素D与妊娠期疾病关系

2.1. 维生素D与自然流产

自然流产(spontaneous abortion, SA)是常见的妊娠期并发症之一，育龄期女性发生一次自然流产的风险约为10% [8]。相关研究表明维生素D缺乏可能会危及妊娠的维持，从而导致自然流产。Mumford等人对一项来自阿司匹林对妊娠和生殖的影响(EAGeR)试验的前瞻性队列进行二次分析发现较高的维生素D浓度与活产、临床妊娠和hCG妊娠率的增加以及流产率的降低有关 [9]。Lin等人在中国河南进行的一项病例对照研究表明维生素D缺乏可能与较高的自然流产风险有关 [5]。维生素D如何在自然流产中产生影响目前尚未完全明确。相关研究发现维生素D可能通过促进对感染的抗细菌天然免疫反应，同时抑制不利的炎症性适应性免疫，从而在怀孕期间维持复杂的蜕膜免疫系统中发挥多功能作用 [10]。此外，维生素D可能有助于在人类胎盘形成期间额外的绒毛滋养层侵入 [11]。然而Ciepiela等人对198名拟行胞浆内精子注射和单胚胎移植的不孕妇女进行的一项前瞻性研究发现卵泡液中的25(OH)D水平与卵母细胞受精能力和随后的着床前胚胎发育呈负相关 [12]。目前对于孕期维生素D应该维持在哪个水平以减少自然流产的发生还需大量的临床数据来进一步证实。

2.2. 维生素D与妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是妊娠期间首次出现的血糖异常。一项针对台湾地区2,053,305名孕妇的回顾性研究表明从2004年到2015年的12年间，GDM的年患病率增长了1.8倍，并呈显著的持续上升趋势(从7.6%上升到13.4%) [13]。GDM的发病原因尚未完全阐明，主要与妊娠期胰岛素抵抗有关，如胰岛素分泌相对减少、组织对胰岛素的敏感性以及自身免疫介导的胰岛细胞炎症 [14]。相关研究发现孕期维生素D缺乏可增加GDM发生风险 [15] ，Chen等人研究发现维生素D受体的沉默降低了细胞存活率，增加了FoxO1mRNA和蛋白的表达，FOXO1过表达可导致线粒体功能障碍(包括活性氧的产生和线粒体膜电位的降低)和细胞凋亡，而过表达VDR和维生素D补充可诱导细胞存活，减轻FoxO1诱导的细胞凋亡 [16]。Yin等人一项包括4984名孕妇的前瞻性研究表明25-(OH)D > 50 nmol/L的孕妇GDM发生风险比维生素的缺乏孕妇降低。同时妊娠期间补充维生素D使25-(OH)D平均水平达到50 nmol/L时，可以降低GDM的发生风险 [17]。因此，维生素D在预防和治疗GDM方面可能具有有益的作用。

2.3. 维生素D与子痫前期

子痫前期(preeclampsia, PE)是一种妊娠期高血压疾病，其特点为妊娠20周后出现新发高血压和蛋白尿，它是一种多系统进展性疾病，对孕产妇健康产生严重影响。Muyayalo等人发现维生素D缺乏与子痫前期之间存在关联 [18]。Hu等人对妊娠早期和中期维生素D状况与子痫前期风险之间的关系进行了荟萃分析，共纳入了22项研究，包括25530名参与者，其结论表明维生素D水平不足的妇女子痫前期的发生率高于维生素D水平充足的妇女 [19]。然而Magnus等人的研究表明目前没有强有力的证据支持维生素D状态对妊娠期高血压或先兆子痫的因果影响 [20]。因此，维生素D与子痫前期之间的因果关系尚未明确，维生素D缺乏是否会增加子痫前期的发生风险需进一步证实。

目前子痫前期的发病机制尚未完全阐明，但大多数研究支持胎盘起源假说 [21]。在人类胚胎发育过程中，侵袭性绒毛外滋养层细胞迁移到母体子宫蜕膜组织中，并参与随后的螺旋动脉重塑。然而，受氧化应激状态等病理条件下，滋养层细胞的生理功能严重受损，导致胎盘浅着床和子宫螺旋动脉重构功能障碍 [22]。维生素D参与子痫前期的发病机制涉及许多生理过程。Pi等人研究证实了1,25(OH)2D3通过特异性地激活自噬来减轻缺氧/复氧状态导致的滋养层细胞的损伤，同时1,25(OH)2D3抑制了自噬介导的热下垂的激活 [23]。Muyayalo等人研究发现在子痫前期患者中，血浆维生素D水平降低与免疫参数改变(Treg/Th17细胞失衡和IL-6水平升高)相关，因此认为适宜的血浆维生素D水平可能通过其对Treg/Th17细胞比率的免疫调节作用，有助于防止子痫前期的发生或至少延缓其进展 [18]。由于维生素D在子痫前期发病中发挥重要作用，补充维生素D可能是预防子痫前期的一个重要干预措施。

2.4. 维生素D与产后抑郁

产后抑郁(postpartum depression, PPD)是妊娠期常见的精神性并发症，主要症状包括感到悲伤、绝望、精力枯竭、愤怒或与宝宝和其他亲人断绝联系，严重时可能会对自己或孩子造成伤害。多项研究表明维生素D缺乏在产后抑郁中起到了重要作用。Robinson等人对796名孕妇进行了一项前瞻性研究证实孕期维生素D缺乏是导致产后抑郁症状的危险因素 [7]。Pillai等人针对产后6周产妇进行的一项回顾性研究表明：低水平的血清总25(OH)D、游离的和生物有效的25(OH)D水平与产后抑郁有关 [24]。关于维生素D补充的相关研究也表明了其在产后抑郁中可能存在作用，Amini等人研究发现每两周服用一次50,000国际单位的维生素D3补充剂，连续8周，对缺乏维生素D的妇女的产后抑郁的严重程度和症状有所改善 [25]。然而，Nielsen等人进行的一项嵌套在丹麦国家出生队列中的病例对照研究不支持孕期低维生素D浓度与产后抑郁风险之间的联系，相反，该研究发现在维生素D浓度最高的女性中，发现患产后抑郁的风险增加 [26]。目前维生素D与产后抑郁之间的因果联系仍有待阐明，但是目前的大多数证据证明孕期补充维生素D对预防产后抑郁有一定的防治作用。

2.5. 维生素D与早产

早产(preterm birth, PB)定义为从末次月经的最后一天开始计算婴儿在妊娠37周或259天之前出生 [27]。相关研究表明维生素D水平偏低可增加早产风险。在动物研究方面，一项小鼠的动物研究中发现口服维生素D3可以减轻脂多糖诱导的早产，此外，口服维生素D3通过下调胎盘孕酮合成酶来阻断内毒素引起的血清孕酮的降低引发的流产，该研究还发现口服维生素D3可抑制脂多糖诱导的胎盘前列腺素的产生，这些都对维生素D受体介导内毒素诱导的早产提供了一定证据 [28]。Abdelrahiem等人在苏丹进行的一项病例对照研究表明：血清25(OH)D水平与早产呈负相关，血清25(OH)D水平每增加1 ng/ml，早产的风险就会降低8.0%。此外，维生素D缺乏的女性发生早产的风险高2.6倍 [29]。Wang等人在中国浙江对3465名孕妇进行的一项前瞻性研究发现孕中期和晚期孕妇维生素D缺乏与孕周较短有关，同时维生素D代谢途径基因，包括GC、LRP2和VDR，可能在孕周和早产的风险中发挥重要作用 [30]。其作用机制可能与维生素D代谢相关通路上的相关基因单核苷酸多态性相关，维生素D结合蛋白是血浆中VitD的主要转运体，GC基因编码维生素D结合蛋白，相关研究发现GC rs7041T等位基因型的孕妇血清生物可利用度25(OH)D水平降低从而导致早产风险增加 [31]。对于LRP2基因单核苷酸多态性相关研究，王硕佳等人研究发现：rs10210408纯合突变可降低早产发生风险，同时在孕中、晚期CC基因型且维生素D缺乏症孕妇相比rs10210408的TT基因型且不缺乏者分娩孕周缩短 [32]。关于VDR基因多态性对孕妇的影响，一项包含178名孕妇的意大利出生队列研究显示：随着rs2228570 A等位基因数量的增加，孕妇妊娠期缩短，此外，与GG和GA基因型rs2228570相比，AA基因型母亲发生早产的风险更高 [33]。

在不同人种方面，Monier等人对2813名孕妇在妊娠早期的25(OH)D水平进行了多中心前瞻性队列研究发现：在总样本和肤色较浅的女性中，未发现低母体维生素D浓度与早产风险之间存在关联，反而对于肤色较深的女性，观察到早产风险增加 [34]。Budhwar等人的研究表明，脐带25(OH)D水平不足可能会扰乱胎盘炎症的稳态，改变的脐带血清25(OH)D介导的抗炎信号可能在调节胎盘中的炎症反应和引发早产中自发分娩的过早激活中充当触发信号 [35]。因此，孕期补充维生素D对于预防早产起到一定的作用。

3. 小结

妊娠期疾病的发生与维生素D水平存在密切的关系，充分了解育龄期女性妊娠前及妊娠期间体内血清维生素D水平并通过一定的方式干预其水平对于预防自然流产、妊娠期糖尿病、子痫前期、产后抑郁、早产等妊娠期疾病的发生具有重要的意义。

NOTES

^*通讯作者。