摘要: 骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic syndrome, MDS)是一种以无效造血为特征的高度异质性疾病，表现范围广泛，从惰性和无症状的细胞减少到急性髓系白血病(AML)。目前MDS的发病机制还尚未完全清楚，其唯一的治疗方法是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)，然而，由于allo-HSCT具有很高的毒性风险，人们常常考虑替代治疗。去甲基化药物及免疫检查点抑制剂的研究及临床应用，为MDS发病机制的探索和临床治疗带来了新方向。故本文主要就这两类药物在MDS中的作用机制、分类及临床疗效等方面进行综述，加深对MDS发病机制及新时代药物的了解，为MDS的治疗提供临床参考价值。
Abstract:
Myelodysplastic syndrome (MDS) is a highly heterogeneous disease characterized by ineffective hematopoiesis, with a wide range of manifestations ranging from indolent and asymptomatic cell depletion to acute myeloid leukemia (AML). At present, the pathogenesis of MDS is not fully under-stood. The only treatment for MDS is allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT). However, because of the high toxicity risk of allo-HSCT, alternative treatment is often considered. The research and clinical application of hypomethylating agents and immune checkpoint inhibitors have brought a new direction for the exploration of pathogenesis and clinical treatment of MDS. Therefore, this article mainly reviews the mechanism of action, classification and clinical efficacy of these two types of drugs in MDS, deepening the understanding of the pathogenesis of MDS and the new era of drugs, and providing reference value for the treatment of MDS.
1. 前言
相关资料显示，MDS多见于老年人，且随年龄的增高发病率也越高。MDS的亚型由细胞减少型和细胞谱系特异性发育不良来定义 [1]。由于MDS具有高度异质性，传统治疗方法效果普遍较差，包括输血、造血生长因子的支持治疗、来那度胺的免疫调节等 [2]，近年来，随着去甲基化药物及免疫检测点抑制剂等新型药物的问世，给MDS患者的长期有效治疗带来了曙光。
2. DNA甲基化在MDS的研究进展
2.1. DNA甲基化在MDS中的作用机制
MDS患者的细胞中，与调节肿瘤抑制和正常细胞增殖相关的DNA区域周围出现高甲基化。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2B (CDKN2B)基因是肿瘤抑制基因p15INK4b的编码基因，导致其异常甲基化，继而沉默。在MDS亚型中，38%的患者CDKN2A基因和77%的患者CDKN2B基因中发现了高甲基化区域。因此，甲基化水平与疾病进展直接相关。RAEB和RAEB-t患者与RA和RARS患者相比，患者p15INK4b中存在高甲基化区域的风险增加，原因是疾病进展和骨髓母细胞发育有明显差异。
2.1.1. DNMT(DNA甲基转移酶)
DNMT家族包括DNMT 1、2、3a、3b和3l，DNMT3A编码一种与表观遗传修饰相关的DNA甲基转移酶3A，在关于DNMT3A的研究中，DNMT3A突变患者比无突变患者有较高的血小板计数水平，根据FAB分型DNMT3A突变和RARS亚型高度相关。RARS患者DNMT3A突变率较RA亚型高。突变组合方面，DNMT3A常与SF3B1、IDH2同时突变 [3]。DNMT3A的预后评估价值具有争议，关于治疗，DNMT3A突变患者与无突变患者相比，对去甲维化药物治疗反应更好，是对去甲基化药物良好反应的独立预测因子 [4]。
2.1.2. TET (TET家族蛋白)
TET2是最常见的DNA甲基化调控基因，基因突变导致TET2功能丧失，进而引起DNA甲基化。TET2基因位于染色体4q24，突变率约为20%，在年龄方面，TET2突变患者的平均年龄明显高于无TET2突变患者的平均年龄。MDS患者可检测到TET2/IDH突变。在预后方面，TET2突变的临床意义仍有争议 [5]。
2.1.3. IDH (异柠檬酸脱氢酶)
IDH主要包括3种亚型(IDH1、IDH2、IDH3)，在MDS患者中发生率较低，约为2%~5%。IDH基因突变可引起类似TET 2突变的表观遗传缺陷，抑制TET2的催化功能 [6]，研究表明，IDH 1和IDH 2突变是MDS预后不良和向AML转化的独立因素。
2.2. MDS的去甲基化药物(HMA)治疗
去甲基化药物治疗是MDS的传统治疗方案，如地西他滨和阿扎胞苷被用作一线治疗，并被证明能促进参与肿瘤抑制、细胞凋亡和免疫应答的基因表达。
2.2.1. 阿扎胞苷(Azacytidine)
由于DNA高甲基化和癌症发生之间的联系，阿扎胞苷作为一种去甲基化药物，由于其抗肿瘤特性，特别是通过重新激活之前沉默的基因，如肿瘤抑制基因，使血液学得到改善 [7]。尽管阿扎胞苷治疗高危MDS患者在临床效果、延缓向白血病转化及死亡率上优于常规治疗，但皮下注射阿扎胞苷可能会导致注射部位感染。
2.2.2. 地西他滨(Decitabine)
地西他滨治疗的有效性依赖于转移药物的靶细胞，它特异性地针对细胞周期的S期，通过抑制癌细胞中适当的DNA复制而产生抗肿瘤作用，同时，该药物也干扰转录和DNA的修复过程。低剂量地西他滨对DNA甲基化有特异性抑制作用，一项初步研究发现地西他滨和氮杂胞苷通过DNA去甲基化诱导基因表达。研究表明，在诊断为高危MDS的患者中使用地西他滨，以20 mg/m2的剂量静脉滴注5天效果可达最佳 [8]，地西他滨能有效延长MDS患者生存期，提高生活质量，降低向AML的转化率。
2.2.3. 新型去甲基化剂
为了优化传统去甲基化药物的弊端，新型HMA进入了临床试验，包括SGI-110以及地西他滨、阿扎胞苷的口服制剂 [9]，有望为MDS患者提供有效长期的治疗。
3. MDS中免疫检测点抑制剂(ICI)的新进展
3.1. ICI在MDS中的作用机制
MDS患者CD34+细胞中程序性死亡配体1/2 (PD-L1、PD-L2)及程序性死亡受体1 (PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA4)异常上调。这可能是引发高危MDS的主要机制之一。有学者利用多色流式细胞术和免疫组化检测PD-L1的表达，发现PD-L1在超过2%的MDS患者细胞中可检测到，且PD-1/PD-L1在克隆细胞和间充质干细胞中均有上调 [10]。故通过抑制PD-1/PD-L1及CTLA4进行表观遗传修饰是治疗MDS的一种新的方法，已被认可用于高风险MDS和其他血液系统恶性肿瘤的治疗。
3.2. ICI在MDS治疗中的研究成果
MDS和其自身免疫性疾病之间存在关联，MDS的多种免疫机制已被确定，提示免疫失调可能参与其发病机制。通过对免疫检测点的表观遗传修饰研究，免疫检测点抑制剂可能是未来MDS的潜在治疗选择。
3.2.1. 帕普利珠单抗(Pembrolizumab)
帕普利珠单抗是抗PD-1单克隆抗体。对去甲基化治疗失败的MDS患者，应用单药帕普利珠单抗治疗，表明可耐受且具有一定疗效，但效果欠佳。研究表明高危MDS患者对帕普利珠单抗和HMA联合用药耐受性较好。
3.2.2. 德瓦鲁单抗(Durvalumab)
德瓦鲁单抗是一种抗PD-L1单克隆抗体。对高危MDS患者进行临床试验，德瓦鲁单抗联合氮杂胞苷治疗在客观缓解率(ORR)上有一定优势，同时发现氮杂胞苷诱导了总体甲基化，为临床联合用药达到满意疗效提供了有力证据。
3.2.3. 阿替利珠单抗(Atezolizumab)
阿替利珠单抗是一种抗PD-L1单克隆抗体，在对MDS患者临床试验中，予以二代地西他滨和阿替利珠单抗联合治疗，客观缓解率可达33%，但同时出现了血小板减少、白细胞减少等不良反应，使用推荐计量其毒性可被耐受。
3.2.4. 伊匹单抗(Ipilimumab)
伊匹单抗是一种抗CTLA-4的单克隆抗体，在对去甲基化治疗无效的高危MDS患者进行伊匹单抗单一疗法，结果表明无效，对高危MDS患者疗效有限。但伊匹单抗联合阿扎胞苷在MDS的一线治疗中有效率可达71%，完全缓解率可达38% [11]。
3.2.5. 纳武单抗(Nivolumab)
纳武单抗是一种抗PD-1的IgG4单克隆抗体，在对HMA治疗失败后的15名MDS患者，采用纳武单抗单一药物进行临床试验，只有2名患者有反应，但均未得到CR。而联合阿扎胞苷用药时，有效率分别为75%，完全缓解率为50% [12]。纳武单抗已被FDA批准为造血干细胞移植后复发或进展期的经典霍奇金淋巴瘤的治疗药物。
3.3. ICI的副作用
免疫检测点抑制剂作为单一用药治疗去甲基化无效的MDS患者，疗效均较差，而在联合去甲基化药物治疗时，其疗效有协同效应,具有促进造血功能恢复和延缓AML进展的作用 [13]。然而，此类药物也有一定副作用，有些不良反应是轻微的，可以得到控制，而有的副作用则是严重和致命的，如PD-1抑制剂可增强免疫反应，通过上调自身反应T细胞引起免疫介导反应，如皮疹、肺炎、结肠炎、暴发性糖尿病等，尽管这些不良反应的发生率较低，但也要对临床实际用药患者自身状况的评估、药物剂量、护理等方面有更加严格的要求。
4. 小结
MDS是一种由克隆细胞及其周围微环境的遗传和表观遗传异常引起的复杂疾病 [14]。既往我们对该病的深入了解使得阿扎胞苷、地西他滨和来那度胺在药理和治疗方面取得了巨大的进步。但不幸的是，由于其异质性较大，治疗效果不尽人意，考虑到多种潜在机制和复杂信号通路的参与，也不足为奇。随着对MDS日益深入地探究，相信在去甲基化药物、免疫检测点抑制剂、免疫调节剂等药物的联合应用下，MDS患者长期向好的时代即将来临。
参考文献
NOTES
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#通讯作者Email: gh0227@sina.com