维生素D与2型糖尿病患者血脂代谢关系的研究进展

Research Progress on the Relationship between Vitamin D and Blood Lipid Metabolism in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

摘要: 2型糖尿病(T2DM)是全球最常见的慢性代谢病之一，目前尚无彻底治愈的手段。血脂异常是心血管疾病的潜在危险因素，T2DM患者中合并高脂血症的比例为42%，而糖尿病合并高脂血症增加了T2DM患者心血管事件的风险。近年来，研究发现维生素D与T2DM患者脂代谢之间存在一定的关系，但目前的研究结论不一致。因此，本文就上述情况对近几年的研究成果进行总结，为下一步的研究方向提供思路。

Abstract: Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is one of the most common chronic metabolic diseases in the world, and there is currently no complete cure. Dyslipidemia is a potential risk factor for cardiovascular disease. 42% of T2DM patients have hyperlipidemia, while diabetes mellitus with hyperlipidemia increases the risk of cardiovascular events in T2DM patients. In recent years, a large number of studies have found that there is a certain relationship between vitamin D and lipid metabolism in T2DM patients, but the current research conclusions are inconsistent. Therefore, this paper sum-marizes the research achievements in recent years based on the above situation, and provides ideas for the next research direction.

1. 引言

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)在全球范围内的患病率急剧上升，已成为严重威胁人类健康的公共卫生问题。最新的流行病学研究提示我国T2DM的患病率为11.2%，合并血脂异常者占比42% [1]，而T2DM合并血脂异常显著增加了心血管等疾病的风险。近年来，研究发现血清25羟维生素D [25-hydroxy vitamin D, 25(OH)D]水平与T2DM的发生发展存在一定联系，同时有研究证实高水平的维生素D与良好的血脂谱有关 [2]，维生素D的补充可改善T2DM患者血脂水平，但研究结论存在差异。观察性研究发现，不同人群维生素D的营养状况与血脂谱各指标——总胆固醇(Total cholesterol, TC)、甘油三酯(Triglyceride, TG)、高密度脂蛋白胆固醇(High density lipoprotein cholesterol, HDL-c)以及低密度脂蛋白胆固醇(Low density lipoprotein cholesterol, LDL-c)的相关性不一致，其次实验性研究发现，由于各研究纳入人群糖脂代谢状态、维生素D的补充剂量、剂型、干预时间、药物治疗背景等不同，维生素D的补充对血脂谱各指标的改善同样存在差异。因此，本文就上述情况对近几年的研究成果进行总结，为下一步的研究方向提供思路。

2. 维生素D简介

维生素D是一种脂溶性的开环类固醇物质，包括维生素D2和维生素D3，维生素D2 (麦角钙化醇)主要来源于食物，维生素D3 (胆钙化醇)主要由皮肤的7-脱氢胆固醇经紫外线照射转化形成，经饮食摄入或来自皮肤的维生素D需要在肝脏、肾脏中分别通过25-羟化酶和1α-羟化酶的催化，最终形成具有生物活性的1,25(OH)D (骨化三醇)，1,25(OH)D与其存在于小肠、肾脏及其他组织中维生素D受体(Vitamin D receptor, VDR)结合，从而发挥相应的生物学效应。

维生素D的营养状况根据血清25(OH)D的浓度来确定，国际骨质疏松基金会定义维生素D不足为20 ng/ml < 25(OH)D < 30 ng/ml，维生素D缺乏为25(OH)D < 20 ng/ml。维生素D缺乏(Vitamin D deficiency, VDD)是一个全球公共健康问题，它在全球范围内影响着大约10亿人。VDD除了会导致骨质疏松外，还会增加骨骼外很多疾病的发病率，包括肥胖、T2DM、高血压、自身免疫性疾病、肿瘤及全身炎症性疾病等 [2]。

3. 维生素D对脂代谢影响的可能机制

3.1. 维生素D与过氧化物酶体增殖激活受体

过氧化物酶体增殖激活受体(peroxisome proliferators-activated receptor, PPAR)是核激素受体家族中的配体激活受体，在脂质转运、脂肪细胞分化以及脂肪酸、酮体、TG、胆固醇等物质代谢相关的生物活动中起着不可或缺的作用，是重要的脂质传感器和脂质调节因子。其有3种亚型，分别为PPARα，PPARγ和PPARβ/δ。PPARα是脂肪酸氧化的主要调控因子，通过调节脂蛋白脂肪酶(lipoprteinlipase, LPL)、载脂蛋白基因(APOA1、APOA2和APOA5)、脂肪酸转运和氧化基因(F ABP1、F ABP3、ACS、ACO、CPT1和CPT2)以及高密度脂蛋白代谢基因(PLTP)的表达来刺激肝脏中脂肪酸分解代谢 [3]。理论上，激活肝脏PPARα可以降低外周血TG水平，升高HDL-c水平。研究发现 [4]，补充活性维生素D-1,25(OH)D后，大鼠肝脏中的PPARα表达显著增加，外周血中TG水平显著下降，由于HDL-c未纳入实验分析指标，对HDL-c的影响无法判断。PPARγ是脂肪形成的主要调控因子，PPARγ激动剂可诱导脂肪组织中脂肪酸清除，降低循环中游离脂肪酸并减少其向肝脏和肌肉组织转运，还可提高胰岛素敏感性 [3]。吡格列酮是临床常用的降糖药物，是一种PPARγ激动剂，通过增加胰岛素敏感性起到控制血糖的作用，同时参与脂肪组织的代谢。在一项为期24周的临床研究 [5] 中，给予非酒精性脂肪肝患者(17名)口服吡格列酮(15~30 mg/天)，结果显示上述人群的肝纤维化和肝脂肪变性显著改善，血清中TG水平显著下降，HDL-c水平显著升高。有学者提出活性维生素D-1,25(OH)D与小鼠、猪和人前脂肪细胞和间充质干细胞的脂肪形成有关，其机制可能为通过包括PPARγ在内的多个靶点进行调控的 [6]。运动结合大剂量维生素D (10,000 IU/kg) [7] 的补充可以使小鼠肝脏中PPARγ基因表达显著增加，并观察到小鼠平均内脏脂肪含量以及外周血清中TC、TG、LDL-c水平显著下降。与PPARα和PPARγ相比，PPARβ/δ影响脂质代谢的机制研究较少，有研究提出PPARβ/δ [8] 可以促进不同组织的脂质分解代谢，在脂肪酸氧化和脂肪燃烧中起到了中介作用，而维生素D对PPARβ/δ的调控是否存在影响，目前没有相关报道。

3.2. 维生素D与自噬

自噬在肝脏脂质代谢中发挥重要作用，称为脂肪吞噬。脂肪吞噬是一种脂溶机制，是通过自噬体吞噬和溶解细胞内脂滴实现的，诱导自噬可以减少肝细胞内脂质沉积。哺乳动物相关的自噬相关16样蛋白1 (Recombinant Autophagy Related Protein 16 Like Protein 1, ATG16L1)被认为是自噬体形成的重要组成部分，它与自噬蛋白ATG5和ATG12形成复合物-E3因子(ATG12-ATG5-ATG16L1复合物)，在微管相关蛋白LC3脂化级联过程中，E3因子定位于吞噬体膜，并作为一种E3酶刺激LC3与磷脂酰乙醇胺结合，产生一种膜结合活化形式的LC3，即LC3-II蛋白，随后发挥自噬作用 [9]。给予高脂喂养的小鼠补充活性维生素D后 [10]，发现VDR可以结合到ATG16L1的启动子区域，ATG16L1的表达上调，并观察到高脂肪喂养小鼠的肝脏脂肪变性得到了改善，同时肝脏中炎性因子表达下降，肝脏脂质沉积减轻。Lee H等 [11] 提出LC3-II蛋白是自噬的代表性标志物，在糖尿病小鼠模型中，给予维生素D3 (300 ng/kg)补充，持续12周后发现LC3-II蛋白表达增加，同时外周血中TG和LDL-c水平下降，肾脏中脂质成分-TG和TC含量下降。

3.3. 维生素D与甾醇调节元件结合蛋白

甾醇调节元件结合蛋白(Sterol Regulatory Element Binding Proteins, SREBPs)是脂质合成的关键转录因子，在异位脂质堆积和血脂异常的个体中呈过度表达 [11]。有三种亚型，分别是SREBP-1a、SREBP-1c和SREBP-2。其中SREBP-1a、SREBP-1c主要参与脂肪酸、TG合成，SREBP-2主要调控胆固醇合成。SREBPs在内质网合成无功能的前体，与SREBPs裂解激活蛋白(SREBP Cleavage Acticating Protein, SCAP)组成复合物后被激活，调控脂质代谢。有研究者 [12] 提出25(OH)D是SREBP激活的抑制剂，是通过诱导SCAP的蛋白水解和泛素化来实现的。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠 [13] 中，补充维生素D受体激动剂后，SREBP-1c、SREBP-2、乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合成酶的基因表达均下调，并观察到小鼠肾脏中TG和TC的含量减少；同样，给予糖尿病小鼠补充维生素D3后依然看到SREBP-1和脂肪酸合成酶相关蛋白表达下降 [11]。

理论上，补充普通维生素D或活性维生素D或者维生素D受体激动剂后，可以通过激活PPAR相关调控因子或者通过诱导自噬或者下调SREBPs等改善脂质代谢，但维生素D影响血脂代谢的机制目前仅停留在动物试验阶段，人体中的相关研究未见。

4. 维生素D营养状况与T2DM患者血脂谱的关系

T2DM患者的血脂异常主要表现为TC、TG、LDL-c水平升高，HDL-c水平下降。近年来，研究发现维生素D水平与T2DM患者血脂水平有关 [2]。不同糖代谢状态人群中，维生素D营养状况与血脂谱之间的关系存在差异：糖尿病前期人群中 [14]，25(OH)D与TG呈显著负相关，与HDL-C呈显著正相关，与TC和LDL-c之间无显著相关性；糖尿病人群 [15] 中，血清25(OH)D与血清HDL-c呈正相关，与TC、TG和LDL-c呈负相关。最近的一项研究 [16] 将T2DM患者按照体重指数进行分层后分析发现在正常体重组，25(OH)D与TC、TG呈显著负相关，与HDL-c和LDL-c无显著相关性，在超重/肥胖组，25(OH)D仅与TG呈显著负相关，而进一步进行多元线性回归分析后发现正常体重组的相关性消失，仅在超重/肥胖的T2DM患者中25(OH)D与TG呈独立负相关。按照体重指数进行分层后，T2DM伴超重/肥胖患者维生素D水平与TG关系更加密切，可能是因为超重/肥胖患者维生素D水平更低和TG水平更高有关，超重/肥胖患者由于分布体积大，维生素D生物利用度降低或清除速度较快，导致维生素D水平更低；超重/肥胖患者胰岛素抵抗指数显著升高，在胰岛素抵抗的状态下，富含TG的脂蛋白在血浆中清除速率延缓，导致TG水平更高 [16]。目前来看，糖尿病患者维生素D水平与TC、LDL-c及HDL-c的关系研究结果不一致，考虑除了与基线血糖水平有关外，体重指数、性别差异以及所在地区、所处季节等因素均相关，目前大部分研究未将人群BMI的差异考虑在内，也未考虑地区、季节因素对基线维生素D水平的影响；另外，纳入人群的性别构成比也会影响基线维生素D及血脂水平，尤其是绝经后女性在失去了雌激素的保护作用后，血脂异常的患病率明显高于男性 [17]。因此，2型糖尿病患者维生素D营养状况与血脂谱的关系会受到很多因素的影响，简单的横断面研究很难确立两者之间的确切关系。

5. 维生素D的补充对T2DM患者血脂谱的影响

不同人群补充维生素D后血脂谱各个指标的变化不一样。Wenclewska S [18] 的研究中纳入了维生素D缺乏者98例，随机分成干预组(n = 48)和对照组(n = 48)，并根据是否存在T2DM分成两个亚组(T2DM组/非T2DM组)，干预组每天补充2000 IU维生素D3，3个月后发现干预组血清HDL-C水平显著增加，这种趋势在T2DM患者中更明显，而血清TC、TG和LDL-c水平未发现显著变化；维生素D不足(25(OH)D ≤ 65 nmol/L)伴空腹血糖受损(血浆葡萄糖5.6 mmol/L~6.9 mmol/L)或糖化血红蛋白在5.4%~6.4%的人群 [19] 中，每周给予28,000 IU (n = 35)维生素D3的补充，24周后发现血清LDL-c水平显著下降，平均降幅为0.27 mmol/L，而血清TC、TG和LDL-c水平未发现显著变化；相同的基线维生素D水平，不同的基线血糖水平，也会出现不同的干预结果，在维生素D不足且糖化血红蛋白 ≥ 7.5%的T2DM患者的研究中 [20]，给予每天4000 IU维生素D3的补充，1年后发现血清TC、TG、HDL-c和LDL-c水平均无显著变化；上述研究中除了基线血糖水平不同外，维生素D的补充量及干预时间存在差异，或许是结果不一致的原因之一；另外，Angellotti E等 [20] 研究中发现在没有服用降低胆固醇药物的患者中，维生素D的补充可使血清TG水平显著下降，因此，纳入人群的药物治疗背景，尤其是影响脂代谢的药物，也是影响结果的原因之一。理论上，T2DM患者补充维生素D后血脂谱可通过以下机制得到改善：1) 维生素D可抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶-A还原酶的表达，降低胆固醇合成；可促进胆固醇转化为胆汁酸，增加其排泄，从而降低胆固醇在血清中的水平 [21]。2) 补充维生素D后LPL相关基因的表达上调，加速了循环中脂蛋白颗粒的清除，使得TG水平下降 [22]；3) 补充维生素D后肠钙吸收增加、血清钙水平上升，使得肝脏TG的合成和分泌减少；维生素D还可降低血清甲状旁腺激素水平，增加外周血清中TG的清除 [23]，从而降低血清中TG水平。但在上述临床研究中补充维生素D后T2DM患者血脂谱的变化存在或多或少的差异，这可能与纳入人群、具体干预措施及干预时间等不同有关，所以需要更加同质化的队列干预研究来证实。

6. 总结

横断面研究中，维生素D营养状况与T2DM患者血脂谱之间关系的研究结果不一致，与纳入人群的糖代谢状态、基线25(OH)D水平、体重指数等因素有关。体内实验发现补充维生素D后小鼠外周血中脂质成分得到了改善，包括TG、TC、LDL-C，甚至肝脏、肾脏中的脂质水平也得到下降；而在T2DM人群中补充维生素D后血脂谱的变化趋势却存在差异，总结来看研究结论受到以下因素的影响：纳入人群基线维生素D营养状况不同，基线的血糖水平不同、基线人群的体重指数不同，补充维生素D的形式及剂量不同，干预时间不同、药物治疗背景不同等。因此，需要进一步的大规模队列研究来深入探讨T2DM患者维生素D与血脂的关系。