骨缺损材料临床应用进展

Progress in Clinical Application of Bone Defect Materials

摘要: 骨缺损是骨性疾病造成的危害较大的临床表观，填补及修复骨缺损是临床应用难题，故研究骨生物材料是治疗骨缺损的基础性研究，通过论述不同骨材料的研究进展，为目前骨缺损的修复提供进一步的临床思维和研究方向。

Abstract: Bone defects are the clinical appearance of great harm caused by bone diseases, and filling and re-pairing bone defects is a difficult problem in clinical application. Therefore, the study of bone bio-materials is the basic research for the treatment of bone defects. By discussing the research pro-gress of different bone materials, further clinical thinking and research direction for the repair of bone defects are provided.

1. 引言

骨缺损在骨科临床上十分常见，多由外界损伤、肿瘤病变等引起 [1]，人体骨组织具有一定的自发愈合功能，即只要骨组织的裂缝或缺损不大，均可不通过手术自然恢复。而当达到约为骨干直径的1.5倍，超出了自体修复能力，常常会出现骨吸收和骨不愈合的情况，骨缺损无法自行愈合，将严重影响患者生活质量。如何修复骨缺损一直是临床上面临的巨大挑战。随着医学的发展，目前临床对于骨缺损的治疗方法主要是：髂骨、腓骨等自体骨移植、同种异体骨移植、Masquelet技术 [2]、Ilizarov骨延长技术 [3] 等。TE (Tissue Engineering，组织工程)被认为是一种解决超过临界缺损值的骨缺损修复的一种可行的方法 [4]。骨修复支架可被用作自体骨移植的辅助物或替代物，特别是对于需要大量移植材料的大段骨缺损的再生，目前骨修复支架研究仍然存在许多争议，包括材料的选择、3D打印方法的选择、孔隙率、孔隙几何形状的选择等，因此需要进一步的研究。

2. 骨缺损修复材料的认识

对于各种类型的创伤、意外事故以及骨科疾病等导致的骨缺损，其修复骨缺损的材料一直是临床难题 [5]。目前在临床上应用的材料基本上是自体骨、同种异体骨、人造骨，而自体骨是治疗骨缺损的“金标准”，缺点是供区骨量有限，二次伤害、感染等问题 [6] [7] [8]。随着生物技术的发展，聚合骨材料称为新的研究热点，包括金属材料、生物陶瓷、高分子合成材料，而复合材料是集合多种材料制备而成，虽部分取得了良好的效果，但获取理想的骨修复材料仍困难重重 [9] [10]。理想的骨修复材料需要具备以下条件：1) 生物相容性：机体不产生免疫排斥及炎症反应，分解产物无毒无害；2) 生物降解性能：材料降解速度匹配，均衡状态；3) 生物活性：具有骨诱导和骨传导性，促进细胞黏附、增殖、分化；4) 孔隙率及渗透性能：适当的孔隙度和渗透性利于体内物质交换，提供增殖空间；5) 良好的机械耐受性：具有与正常骨组织相近的结构、成分和机械性能 [11] - [16]。所以对于人工修复材料的生物相容性和成骨性能仍是目前组织工程中骨修复材料领域中的重要内容。

3. 天然骨材料

天然骨材料指来源于机体，主要是两大类：自体骨和同种异体骨。因各种成分与机体组分相同，临床应用的主要材料，安全性高。自体骨：是目前骨修复材料中最为传统的且疗效较好的一种材料，而且作为临床骨缺损修复手术中修复材料的首选 [17] [18]。其主要来源于患者本身的髂骨、胫骨、腓骨等含有活性造血骨髓部位，且患者自身易于接受，自身免疫排斥及炎症反应低，生物相容性好，成骨能力强，骨诱导、传导性好等优点，还可以根据缺损情况选择皮质骨、松质骨、整体骨、吻合血管骨、带肌蒂骨瓣等形式，被普遍认为是骨修复材料的“金标准” [19] [20] [21] [22] [23]。虽然为修复的理想材料，但其应用也有一些缺点：手术时间长，手术创伤明显，供区血肿、疼痛等并发症以及最主要的是患者体验差 [24] [25]。异体骨：异体骨本身具有良好的骨传导和骨诱导性，不受形态、大小限制，使用方便，来源相对丰富，具有较好的强度和结构性能，经冻干、辐射或化学处理后降低免疫原性，相对于自体骨不存在供区损伤等问题，所以在填充骨缺损方面也是较为广泛应用。异体骨的植入较自体骨更容易引起免疫排斥反应、感染、骨延迟愈合、骨吸收以及疾病传播，疾病传播的最高风险来自于康复后4天内植入的新鲜同种异体移植物。在这种情况下，没有时间进行全面的供体筛选和之前的血清学或细菌检测，而且在创伤手术中使用新鲜异体移植物的适应症还不清楚。第二高的风险来自冷冻和未加工的移植物 [26]。再者因需要降低免疫原性又同时影响到生物活性，改变材料的理化性质，达不到满意的临床疗效。并且异体骨材料获取方式较为困难，价格较高，患者心理接受程度低 [27] [28]。

4. 人工骨材料

人工骨材料又可以成为骨移植替代材料，想要达到具有好的生物相容性、骨传导、骨诱导，降解率与成骨匹配度相似等条件，目前仍处于初始阶段。目前的替代材料主要包括生物惰性金属材料、高分子材料(天然高分子、人工合成高分子)和生物活性陶瓷材料等 [29] [30]。

4.1. 生物惰性金属材料

惰性金属材料是骨科应用最多的移植物，主要包含钽、钴铬镍合金、钛合金等均取得了良好成效。近些年，骨小梁钽金属具有多孔表面涂层，良好的生物相容性、机械性、耐腐蚀性，在临床上取得了良好的效果。惰性金属材料在植入后能保证稳定的力学性能支撑组织修复，但长期存在于机体内将会造成松动、损坏、炎症反应以及潜在的毒副作用等问题 [31] [32] [33]。

4.2. 高分子材料

分子材料包括天然和人工合成高分子材料，天然高分子包括胶原、丝素蛋白、壳聚糖等，这些材料具有较好的生物相容性、细胞毒性低、促进细胞黏附性、免疫反应少等优势，例如丝素蛋白作为一种从蚕丝中提取的天然高分子纤维蛋白，具有良好的柔韧性、抗拉伸强度和生物活性，有良好的细胞黏附率和促成骨性能，降解速度与骨缺损修复周期相匹配，其降解产生的氨基酸和多肽对周围组织还有营养和修复作用，因此在骨缺损修复上展现出巨大优势 [34] [35] [36]，人工合成材料包括聚乳酸、聚乙二醇、聚乳酸-羟基乙酸等材料，美国FDA批准为部分材料为生物降解性医用材料，其具有材料来源不受限以及可制备出不同孔隙率和渗透率，降解性能优等优势。尽管作为应用最为广泛的组织工程细胞基质材料，在实际应用中发现具有亲水性差，细胞吸附力弱，机械强度不足，可引起无菌性炎症等缺点，通过将碳酸钙、羟基磷灰石、明胶、惰性金属等引入聚合物，有助于防止无菌性炎症，提高抗压能力和生物活性 [37] [38] [39]。

4.3. 生物陶瓷

主要包括磷酸三钙、羟基磷灰石、生物活性玻璃、碳素材料等，生物陶瓷是生物相容性很好的骨修复材料，其修复作用主要体现在骨传导性，可为新骨的形成提供支架。其中羟基磷灰石在人体中的含量占到60%，无毒性，具有良好的骨传导性，与骨组织产生稳定的化学反应。缺点也很明显，材料脆性较大，机械强度较弱；降解速率通常很慢或不降解。有研究表明，纳米级羟基磷灰石力学性能改善，并与胶原、丝素蛋白、壳聚糖、聚乙烯醇以及微量元素等掺杂，在生物相容性、生物可降解性、促进细胞增殖能力以及生物耐受性、抗菌性等方面取得了优异的成绩 [40] - [47]。

5. 复合材料

复合材料是用材料制备技术将两种或两种以上不同性质材料进行组合而成的新材料。复合材料可以有效弥补单一的天然或人工材料在生物和理化性质方面的不足，从而显著改善骨再生 [48]。上述也提到过多种骨修复复合材料，例如，将丝素蛋白/I型胶原/羟基磷灰石制备支架改善力学性能 [49]。又如海藻酸盐水凝胶及其复合体系能够实现临界骨缺损的完全骨桥接 [50]，以及羟基磷灰石材料的生物相容性和骨整合能力 [51] [52] [53]。那么在复合骨修复材料产品开发和使用时应特别注意的是，复合材料的产品体系相对复杂，需充分考虑不同组分材料间的交互作用，避免对产品的安全性和有效性产生不利影响。

6. 小结

在目前骨生物材料发展及研究中，通过对人骨基础结构、成分、蛋白、基因的探索，使得从不同的角度去寻找更加适合于人体生物移植的材料，逐步研究多方面聚合材料使其能够具备减少免疫反应，提高骨修复的能力，促进生物材料的进一步发展，提升临床治愈效果，提高生活质量。