摘要: 目的：为探讨血清尿酸与颈动脉粥样硬化性狭窄的相关性。方法：回顾性收集2021年1月至2021年12月在临沂市人民医院神经科及健康管理中心行颈动脉血管超声检查的903例(狭窄238例，非狭窄665例)卒中及非卒中患者作为研究对象。彩色多普勒血流超声(CDFI)用于评估颈动脉粥样硬化狭窄情况，我们将颈动脉狭窄程度 ≥ 50%或闭塞定义为颈动脉粥样硬化性狭窄。多因素Logistic回归分析模型用于分析尿酸与颈动脉粥样硬化性狭窄的相关性。结果：共纳入903例患者，急性缺血性脑卒中584例(颈动脉狭窄168例)和非急性缺血性卒中患者319例(颈动脉狭窄70例)，总体人群中，中位血清尿酸水平293 umol/dL (四分位间距251~357 umol/dL)。在缺血性脑卒中患者中，颈动脉粥样硬化性狭窄组的尿酸水平高于非狭窄组(P = 0.002)，同样，在非卒中组，颈动脉粥样硬化性狭窄组的尿酸水平明显高于非狭窄组(P = 0.003)。多变量Logistic回归分析显示，年龄、性别、高密度脂蛋白、糖尿病、高血压、吸烟是颈动脉粥样硬化狭窄的独立危险因素，尿酸(OR = 1.003, 95% CI = 1.002~1.005, P < 0.001)是颈动脉粥样硬化性狭窄独立危险因素。结论：血清尿酸水平高与颈动脉粥样硬化性狭窄风险高相关。
Abstract:
Objective: To investigate the association between serum uric acid and atherosclerotic carotid artery stenosis. Methods: A total of 903 stroke and non-stroke patients (238 with stenosis and 665 without stenosis) who underwent carotid artery ultrasound examination in the Department of Neurology and Health Management Center of Linyi People’s Hospital from January 2021 to December 2021 were selected as the research subjects. Ultrasound color Doppler flow imaging was used to evaluate carotid atherosclerotic stenosis, and carotid artery stenosis ≥ 50% or occlusion is diagnosed as stenosis. Multivariate logistic regression was used to analyze the association between uric acid and carotid atherosclerotic stenosis. Results: Totally 903 patients were included, 584 cases of acute ischemic stroke (168 cases of carotid artery stenosis) and 319 cases of non acute ischemic stroke (70 cases of carotid artery stenosis), and the median serum uric acid level was 293 umol/dL (interquartile range: 251~357 umol/dL). In ischemic stroke patients, the level of uric acid in carotid atherosclerotic stenosis group was higher than that in non stenosis group (P = 0.002). Similarly, in non stroke group, the level of uric acid in carotid atherosclerotic stenosis group was significantly higher than that in non stenosis group (P = 0.003). Multivariate logistic regression analysis showed that age, sex, high-density lipoprotein, diabetes, hypertension and smoking were independent risk factors for carotid atherosclerosis stenosis, and uric acid (OR = 1.003, 95% CI = 1.002~1.005, P < 0.001) was an independent risk factor for carotid atherosclerotic stenosis. Conclusion: High serum uric acid level is associated with high risk of carotid atherosclerotic stenosis.
1. 引言
急性缺血性脑卒中严重影响患者正常生活质量，是临床最常见的卒中类型。2021年美国心脏病协会公布的卒中数据中显示，在总卒中患者中，缺血性脑卒中约占87%。约15%~20%由颈动脉粥样硬化性狭窄导致 [1] [2]。采取合理有效的干预颈动脉粥样硬化性狭窄方法，对预防缺血性脑卒中有重要的意义 [3]。颈部血管超声检查是评估颈动脉粥样硬化性斑块性质及狭窄程度的重要非侵入性指标。尿酸作为嘌呤的代谢产物，由腺苷和鸟苷分解后形成。经济社会水平的提高及生活方式的改变，高尿酸血症的发病率也在上升。高浓度的血清尿酸与心血管疾病的发生风险相关 [4]。但尿酸与颈动脉粥样硬化性狭窄是否存在相关性存在着争议，本文通过检测神经内科脑卒中患者及健康体健者血清尿酸水平，探讨与颈动脉粥样硬化狭窄的之间的关系。
2. 资料与方法
2.1. 一般资料
回顾性纳入从2021年1月至2021年12月在临沂市人民医院神经科及健康管理中心行颈部超声彩色多普勒血流显像卒中及非卒中患者。
所有参与者或其法定代表均提供书面知情同意书。本研究经临沂市人民医院伦理委员会批准。
2.2. 排除标准
1) 年龄不超过40岁；2) 未完善相关必要的实验室检查及颈部血管超声检查的患者；3) 房颤病史、心源性栓塞、心脏瓣膜病并进行换瓣手术；4) 颈动脉内膜剥脱术后及支架术后再狭窄、大动脉炎、肌纤维发育不良等；5) 严重感染性疾病、恶性肿瘤、肾功能衰竭；6) 既往有缺血性卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)病史。
2.3. 协变量及尿酸信息采集
包括人口统计学资料(年龄、性别)、生活方式(吸烟史、饮酒史)、合并症(高血压病史、糖尿病病史)和实验室相关检查信息。高血压病诊断标准为收缩压 ≥ 140 mmHg或舒张压 ≥ 90 mmHg或既往已确诊高血压 [5]；糖尿病诊断标准为空腹静脉血糖水平 ≥ 7.0 mmol/L或餐后两小时血糖 ≥ 11.1 mmol/L或既往已确诊为糖尿病。入院后所有入组参与者均采集空腹静脉血来检测空腹血糖、血脂等指标，尿酸采用尿酸酶-过氧化物酶法检测，尿酸正常范围155~357 umol/L。所有的化验结果均在临沂市人民医院检验科完成，采用BECKMAN COULTER (AU5800)全自动生化分析仪(Beckman Coulter, Inc. Brea, USA)完成分析。
2.4. 颈动脉粥样硬化性狭窄的评估
所有入组参与者均完善CDFI的评估。使用荷兰Philips公司生产的飞利浦Q-5。选择L12-3MHz的线阵探头，C5-1MHz的凸阵探头。按照文献颈动脉超声规范化检测方法及评估标准 [6]，颈动脉狭窄闭塞性病变分为4级，狭窄 < 50% (轻度，0%~49%)；50%~69% (中度)；70%~99% (重度)；血管闭塞。我们选择大血管至少一条动脉粥样硬化性狭窄 ≥ 50%或完全闭塞患者入组。参与评估的血管包括颈总动脉(CCA)、颈内动脉颅外段(ICA)、椎动脉(VA) (V1、V2、V3段)。颈动脉超声检查均有临沂市人民医院超声科有经验的超声医师完成，所有超声医师都具有5年以上的经验，并且经过专业的培训。医师严格遵守中国脑卒中血管超声检查指导规范。
2.5. 人群分组
根据影像学特征将所有入组者分为四个亚组，包括：1) 缺血性卒中合并颈动脉狭窄组；2) 缺血性卒中不伴颈动脉狭窄组；3) 非卒中伴颈动脉狭窄组；4) 非卒中且不伴颈动脉狭窄组。
2.6. 统计学处理
采用社会科学统计软件包(SPSS) 23.0进行数据分析。用平均值±方差描述连续变量(符合正态分布)，用中位数(四分位间距)描述连续变量(不符合正态分布)，组间比较采用方差分析或Wilcoxon检验。百分比描述分类变量，组间比较采用卡方检验。采用Logistic回归模型分析血清尿酸水平与颈动脉狭窄之间的关系，P < 0.05被认为差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 人群特征分析
本文共纳入903名研究对象，其中，急性缺血性卒中584例(颈动脉狭窄168例，颈动脉无狭窄416例)，平均年龄63.19岁，男性共395名，约占67.60%。非卒中组319例(颈动脉狭窄70例，无颈动脉狭窄249例)，平均年龄66.87岁，男性154名，约占51.7%。急性缺血性卒中组及非卒中组相比较，卒中组年龄、低密度脂蛋白低于非卒中组(P < 0.05)，卒中组血糖、尿酸水平高于非卒中组(P < 0.05)。卒中组中合并有吸烟、饮酒、高血压病、男性的比例也高于非卒中组(P < 0.05) (详见表1)。
Table 1. Comparison of basic data between acute ischemic stroke group and non stroke group
表1. 急性缺血性脑卒中组与非卒中组人群的基本资料比较
3.2. 急性卒中组与非卒中组的基本资料比较
组间比较的结果显示，急性缺血卒中组，狭窄组的高密度脂蛋白低于非卒中组(P < 0.05)，男性所占比例，合并高血压病、糖尿病的比例高于非狭窄组(P < 0.05)。颈动脉狭窄的血清尿酸水平高于颈动脉非狭窄组，且具有统计学差异(P < 0.05)。而在非卒中组中，颈动脉狭窄组中合并高血压病、糖尿病、冠心病、吸烟、饮酒的比例高于非狭窄组(P < 0.05)，尿酸水平在狭窄组与非狭窄组间比较仍存在统计学差异(P < 0.05) (详见表2)。
3.3. 尿酸水平与颈动脉粥样硬化狭窄的关系
单因素Logistic回归分析中，年龄、性别、尿酸、糖尿病、高血压病、冠心病、吸烟都是颈动脉狭窄的危险因素，而高密度脂蛋白水平则是颈动脉狭窄的保护因素。在校正多种潜在因素的Logistic回归分析中，结果显示在总人群中尿酸水平(OR 1.002, 95% CI 1.001~1.004 P = 0.012)与颈动脉狭窄发病风险显著相关，在急性缺血性卒中人群中尿酸水平(OR 1.003, 95% CI 1.000~1.005 P = 0.029)与颈动脉狭窄发病风险显著相关。非卒中组仍发现尿酸与颈动脉狭窄具有相关性(OR 1.004, 95% CI 1.000~1.007 P = 0.037)。因此该回归分析结果表明，不论在急性脑梗死组还是对照组，高尿酸水平都是颈动脉狭窄发生的危险因素(详见表3)。
Table 2. Comparison of basic data between acute stroke group and non stroke group
表2. 急性卒中组与非卒中组的基本资料比较
Table 3. Univariate and multivariate logistic regression analysis of carotid stenosis in each group
表3. 各组颈动脉狭窄单因素和多因素Logistic回归分析
3.4. 尿酸水平与颈动脉粥样硬化狭窄的预测价值
尿酸的ROC曲线下面积(AUC)值为0.586，95% CI = 0.544~0.628。尿酸的最佳截断值是269.5 umol/L，尿酸在此截断值时，对颈动脉狭窄的预测具有最佳的灵敏度和特异度(图1)。
Figure 1. ROC curve of patients with carotid atherosclerosis stenosis predicted by uric acid level
图1. 尿酸水平预测颈动脉粥样硬化狭窄患者的ROC曲线
4. 讨论
急性缺血性脑卒中严重影响患者正常生活质量，是临床最常见的卒中类型，占所有卒中事件的80%以上 [7]。颈动脉粥样硬化性狭窄是引起急性脑卒中事件的主要因素之一，2013年，Matthew等人 [8] 对辛辛那提/北肯塔基卒中研究中心的2096名患者进行5年随访，发现共发生2204次缺血性脑卒中，其中8%是由颅外段颈内动脉狭窄所导致的。积极探讨颈动脉硬化狭窄的可调控危险因素对中国人群中缺血性卒中的早期预防具有重要意义。本研究通过对903例急性脑卒中及非脑卒中患者进行相同指标对比，观察不同人群中，尿酸水平与颈动脉狭窄风险的相关性。结果表明，不论是卒中组还是非卒中组，高尿酸水平都是颈动脉狭窄的危险因素。同时还得出年龄、糖尿病、高血压也是颈动脉狭窄的危险因素，与以往研究结果一致 [9] [10] [11]。高密度脂蛋白是颈动脉狭窄的保护因素 [12]。
尿酸由腺苷和鸟苷分解后形成，是嘌呤的代谢产物。尿酸具有抗氧化和促进氧化的作用。既往一些研究表明，颈动脉粥样硬化病变的进展和颈动脉斑块的易损性有关，如脂质积累、蛋白分解、血栓形成和血管生成 [13]。但颈动脉粥样硬化狭窄发生风险是否与尿酸浓度存在相关性仍具有争议，青年芬兰人心血管危险因素研究认为 [14] 30~45岁的青年人，不论男性还是女性，血清尿酸水平与颈动脉粥样硬化斑块之间无相关性。Cuspidi等 [15] 在最近被诊断的无合并症的高血压患者中，发现不同水平的尿酸对颈动脉粥样硬化斑块之间无明显差异。因此，血清尿酸可能不是颈动脉粥样硬化的独立危险因素。然而，一些动物实验发现，尿酸通过不同的途径影响着颈动脉斑块及狭窄的发生。美国国立研究所研究发现，在男性中尿酸是独立其他动脉粥样硬化危险因素，与颈动脉粥样硬化发生率高相关 [16]。Lshizaka等 [17] 研究发现无代谢综合征的男性，尿酸水平与颈动脉斑块相关，尿酸水平越高，颈动脉斑块发生率越高，尿酸水平是颈动脉斑块形成的一个独立的危险因素。中国高媛媛等 [18] 通过Mate分析得出血尿酸是颈动脉硬化的独立危险因素，并且与颈动脉内–中膜厚度呈正相关。
血清尿酸水平升高导致颈动脉粥样硬化的机制是引起内皮功能障碍和诱发炎症反应的发生。增高的尿酸可以刺激血管平滑肌增生。尿酸浓度增加可以促进低密度脂蛋白氧化 [19]，在动物实验中证实低密度脂蛋白增加是导致颈动脉粥样硬化斑块形成的危险因素 [20]。高尿酸血症促进血栓形成，诱发血小板血浆中5-羟色胺释放，从而诱发体内血小板的激活，促进血栓形成。尿酸升高导致尿酸盐析出，沉积于血管内膜而引发炎症反应，直接损害血管内皮细胞；血尿酸升高常伴有大量氧自由基的聚集，引发血管炎性反应 [21] [22]。
本研究存在一定的局限性。首先，本研究未能评估肌酐、尿素氮对尿酸水平的影响，它可能会影响尿酸的水平，后续前瞻性研究可将该因素纳入模型校正该混杂因素。其次，仅用CDFI来估计颈动脉狭窄程度有局限性，并且评价动脉狭窄方面不如造影准确。第三，本研究为横断面研究，我们不能得出尿酸与颈动脉狭窄之间的因果关系，未来仍需大规模、前瞻性队列研究对相关结果进行验证。
5. 结论
综上所述，校正多种因素后，高尿酸水平是颈动脉粥样硬化狭窄的危险因素。因此，合理饮食，控制尿酸水平，对颈动脉狭窄的早期预防具有重要意义。
NOTES
*通讯作者。