甲胎蛋白在非肝脏消化系统肿瘤中的研究进展

Progress of Alpha-Fetoprotein-Positive in Non-Hepatic Digestive System Tumors

摘要: 甲胎蛋白阳性的非肝脏消化系统肿瘤是一组具有相似病理特征的疾病，较普通消化道肿瘤更易发生淋巴道和远处转移，恶性程度及侵袭性更高。国内外多项研究发现，甲胎蛋白在疾病筛查、疗效评价和预后判断中发挥重要作用，但关于这类肿瘤的发病机制、诊断标准及治疗等方面的研究有限。在这篇综述中，我们讨论了甲胎蛋白在非肝脏消化系统肿瘤中的研究进展，为临床诊断及治疗提供参考。

Abstract: Alpha-fetoprotein-positive carcinoma from non-hepatic digestive system is a group of diseases with similar pathological characteristics, compared with common digestive tract tumor, which is more prone to lymphatic and distant metastasis, higher degree of malignancy and aggressiveness. A num-ber of studies at home and abroad have found that, alpha-fetoprotein plays an important role in disease screening, efficacy evaluation and prognosis judgment. However, the pathogenesis, diag-nostic criteria and treatment research of this tumor is limited. This review discusses the progress of alpha-fetoprotein-positive in non-hepatic digestive system tumors to provide a reference for clinical diagnosis and treatment.

1. 引言

甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein-positive, AFP)作为诊断原发性肝癌的重要标志物在各指南及共识中得到一致推荐，也已在临床中广泛应用。近年来一些非肝脏消化系统肿瘤中报道了AFP的异常升高，如食道癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、胆囊癌等，这些肿瘤通常具有相似的病理特征，诊断难度大，恶性程度高，预后差 [1]。本文就甲胎蛋白在非肝脏消化系统肿瘤中的研究进展作一综述。

2. AFP阳性非肝脏消化系统肿瘤的流行病学

甲胎蛋白的异常升高主要见于肝细胞癌和卵黄囊来源的肿瘤。自1970年Bourreille等 [2] 报道首例产AFP胃癌(alpha fetoprotein-producing gastric carcinoma, AFPGC)以来，国内外陆续发现一些其他恶性肿瘤也可产生甲胎蛋白，如结直肠癌、胰腺癌、胆囊癌等，其中以胃癌最为常见，在世界范围内发病率约为1.3%~15%，在中国发病率为2.4%~4.6% [3] [4]。产AFP的结直肠癌(alpha fetoprotein-producing colorectal cancer, AFP-CRC)次之，在所有结直肠癌(CRCs)中占比 < 1% [5]。AFP升高的胰腺癌、胆囊癌等更为少见，目前发表的文章多见个案分析及病例报道。

3. AFP升高的机制

目前非肝脏消化道肿瘤表达AFP的机制尚不明确，有研究认为这可能与胃肠、胰腺、胆囊和肝脏均由原始前肠细胞发育而来有关。在肿瘤的发生进程中肝脏特异性基因被激活，某些消化系统肿瘤细胞可能向肝样分化，最终像肝癌一样产生大量的AFP [6] [7] [8]。也有一些研究认为AFP可能是肿瘤细胞自身产生的 [9]。因为有一部分AFP阳性的患者在根治性手术后，AFP迅速下降甚至变为正常，并且患者血清 AFP升高的程度不一，与原发性肝癌的患者血清AFP表达具有很大差异 [10]。

4. AFP的基因表达

产AFP消化道肿瘤与普通消化道肿瘤相比恶性程度高，侵袭性强可能与相关的基因表达有关。Kamei等 [11] 研究证实，AFPGC组患者的预后明显差于AFP阴性的胃癌患者，血清AFP水平越高，肝转移的可能性越大，AFPGC患者中血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)表达率明显高于普通胃癌患者，且与血清AFP水平呈正相关。VEGF是一种对促进肿瘤血管形成有重要作用的生长因子，其表达强度与胃癌分期、淋巴结转移及远处转移相关，而AFP可以通过多种作用机制上调VEGF的表达 [12]。此外，肝细胞生长因子受体(c-Met)及其配体能够破坏细胞间连接,减弱细胞间黏附性，导致肿瘤更易发生转移，AFPGC患者中c-Met基因和蛋白都呈高表达 [13] [14]。几乎所有的AFPGC病例均阳性表达人类婆罗双树样基因(SALL4)，SALL4可能成为 AFPGC的敏感标志物 [15] [16]。AFPGC患者的化疗效果差于普通胃癌，研究发现AFPGC中与化疗耐药相关的基因表达显著高于普通胃癌，这可能是其对化疗药物不敏感的原因之一 [17]。

AFP-CRC的组织学类型可分为普通腺癌型、粘液腺癌型和肝样腺癌型，其中肝样腺癌型的免疫组化染色可观察到GPC3、Hepa-1和Arg-1三种标记物的高阳性率，这可能对识别肝样分化的AFP-CRC有重要意义，而SALL4的表达也与淋巴结转移和预后不良相关 [18] [19]。

5. AFP阳性非肝脏消化系统肿瘤的临床表现

产AFP消化道肿瘤的临床表现与普通消化道肿瘤相似，通常没有明显的特异性。AFPGC患者主要以腹痛、腹胀、恶心、呕吐等主诉入院 [20]，其临床特征主要为：多见于老年男性，肿瘤多位于胃窦部，以中–低分化腺癌为主，临床分期多见于III期和IV期，恶性程度高，肝转移、淋巴结转移发生率高，具有高度侵袭性，血清AFP可有不同程度的升高，但也有部分患者未见明显变化 [21] [22]。AFP-CRC更容易发生在男性，主要发生在直肠，大多数肿瘤分化较差，存在局部浸润晚期和淋巴结转移及远处转移，血清AFP水平与淋巴结转移密切相关 [23]。血清AFP升高的胰腺癌易发生于中老年男性，起病隐匿，患者早期临床症状不典型，可表现为腹部不适、腹泻等，肝转移率高，当出现体重减轻、黄疸等明显症状时通常已进入晚期阶段。其病理类型可分为胰肝样癌、胰腺泡细胞癌、胰胚细胞瘤、低分化腺癌等 [24] [25]。血清AFP升高的胆囊癌及其罕见，大多数表现为乳头状形态并存在预后不良，其组织学类型主要有三种，包括未分化癌、乳头状透明细胞癌和肝样癌 [8]。

6. AFP在诊断中的价值

目前对产AFP消化道肿瘤的诊断尚无明确标准，大部分研究以存在诊断明确的原发性肿瘤，血清AFP ≥ 20 μg/L和免疫组化(IHC)染色AFP阳性为标准。血清AFP水平和免疫组化在验证肿瘤的起源方面具有重要作用。Guray Akturk等 [26] 报道了一例产甲胎蛋白胆囊癌病例，患者以腹痛就诊，除AFP升高为4068 μg/L外，肿瘤标志物均未升高，免疫组化结果显示AFP强阳性。Nutan Dixit等 [27] 报道了一例产AFP的胆囊透明细胞腺癌，这是胆囊癌一种特殊的组织学类型，患者血清AFP升高，因胆石症接受胆囊切除术，术后通过组织学检查及免疫组化染色确诊。然而，肿瘤组织中AFP的表达水平与血清AFP水平没有严格的相关性。有研究表明，在36例IHC AFP阳性的AFPGC患者中，5.6%的患者术前AFP水平正常。术前血清AFP升高的患者中，43.3% IHC AFP呈阳性 [28]。因此仅以血清AFP水平诊断易造成漏诊，大部分研究支持以术后病理的IHC染色结果确诊产AFP消化道肿瘤 [20]，对于血清AFP水平升高而IHC染色呈阴性的患者，学者认为这可能与产AFP的肿瘤组织只占原发灶的一部分有关，因此应在多个部位采集病理标本，避免漏诊或误诊。虽然由于技术、资源有限等原因，部分医疗机构无法常规开展IHC染色检查，但产AFP消化道肿瘤较普通肿瘤恶性程度高，转移率高，预后差，尤其是合并肝转移的患者，临床诊断困难，建议对疑似患者进行肝脏穿刺，对标本进行病理诊断和IHC染色，以明确病灶来源，减少漏诊率，对患者手术方式的选择及预后都有重要价值。

血清AFP检测在术前初筛和术后随访方面具有较高的临床意义，当患者血清AFP水平升高，除了考虑肝脏病变、生殖细胞肿瘤等疾病外，还应考虑是否存在其他消化道肿瘤的可能。同时，血清AFP检测阈值仍存在一定争议。目前大部分研究以血清浓度 ≥ 20 μg/L为标准 [29]，但也有一些研究以 ≥ 10 μg/L作为AFP异常升高的标准 [30]，尚无针对此类患者进行的大规模试验，明确达到最佳敏感性和特异性时血清AFP的诊断阈值。此外，对于伴有肝转移的患者，往往难以鉴别肝脏病灶是否为原发性肿瘤，可通过测定AFP异质体鉴别肿瘤的来源，产AFP消化道肿瘤产生的AFP以小扁豆凝集素非结合型为主，而原发性肝癌来源的AFP以结合型为主，即AFP-L3，可以此排除原发性肝癌 [31]。

7. AFP在治疗和评价预后中的价值

迄今为止，还未发现针对产AFP消化道肿瘤特异性的治疗方案，临床上常用的仍是普通消化道肿瘤的治疗方案，当患者确诊时首选根治性手术，联合放化疗、靶向、免疫治疗等方式 [32]。但由于产AFP消化道肿瘤独特的临床特征及基因表达，化疗药物的使用效果往往并不理想，患者的复发率及生存率均低于普通消化道肿瘤患者。因此，从基因层面上研究药物治疗的靶点才是治疗的关键。目前已有一些研究根据AFPGC的基因表达特点，发现阿帕替尼、索拉非尼、曲妥珠单抗等靶向药物对AFPGC患者有较好的效果，患者的生存期得到了明显的改善 [33] [34] [35]。由于AFP-CRC恶性程度高，侵犯性强，患者确诊时通常已处于晚期阶段，对此类患者进行术前放化疗有助于提高生存率，但目前还没有针对AFP-CRC的特异性药物，病例报道通常以卡培他滨、5-氟尿嘧啶为主 [36]。AFP升高的胰腺癌对化疗药铂类、环磷酰胺等反应相对较好，但总体预后较无甲胎蛋白升高的胰腺癌差 [37]。AFP产生性胆囊癌的发病机制与相关基因作用尚不明确。我们对产AFP消化道肿瘤的研究仍有很多不足，需进一步明确产AFP消化道肿瘤的发病机制和基因表达，探索更有效的治疗药物，寻求一种系统的治疗模式。

产AFP消化道肿瘤患者的预后明显差于普通消化道肿瘤患者。一些研究对相关的预后因素进行了分析报告，认为血清AFP水平与产AFP消化道肿瘤预后密切相关，可作为患者预后的判断指标。其中丁平安等 [38] 研究表明，血清AFP水平、肿瘤组织学类型、肿瘤pTNM分期、有无脉管瘤栓和术后有无肝转移是影响AFPGC患者预后的独立危险因素，而术后辅助化疗是预后的保护性因素。Ruhan Wang等 [39] 对96例AFPGC患者进行观察随访，分析发现肿瘤TNM分期、肝转移、治疗方式和血清AFP水平下降是与患者预后相关的独立因素，血清AFP水平下降超过50%的患者的总生存期和无进展生存期都较长。Reim等 [40] 的研究认为AFP可作为AFPGC患者术后复发率的独立预测因子。X-X Kong等 [28] 研究认为，肝转移是AFPGC患者总生存期的独立危险因素，AFP ≥ 200 μg/L是AFPGC肝转移的独立危险因素。Wang [41] 等研究显示，实时AFP检测对AFPAGC患者的治疗和预后具有重要的预测价值。高血清AFP水平与患者化疗反应差相关，化疗后AFP下降与患者预后良好有关。肝转移、腹膜转移、非区域淋巴结转移和门静脉肿瘤血栓是AFPGC的独立预后因素。

Toshiyuki Natsume等 [42] 报道了一例接受根治性手术治疗的产AFP胰腺癌病例。通过监测术后血清AFP水平，发现其轻微升高，研究人员检测到患者存在异时和孤立肝转移，经手术切除后患者预后良好。研究认为，血清AFP水平可以反映复发性疾病的体积，因为肿瘤细胞本身也可能产生AFP。Xiang Zhu等人 [43] 报道了一例产AFP的胰腺神经内分泌肿瘤的病例，观察到患者术后血清AFP水平出现下降，但5个月后AFP逐渐升高至1200 μg/L，CT检查发现肝转移，行肝动脉栓塞和射频消融术效果不佳，患者于21个月后死亡，期间其他肿瘤标志物(如CEA和CA19-9)仍保持在正常范围内，提示血清甲胎蛋白水平可为监测治疗效果、早期复发或转移提供有用的信息。

虽然许多研究认为血清AFP水平能够监测产AFP消化道肿瘤患者预后情况，并对疾病的治疗方式及术后随访有重要指导作用，但多数都是针对胃癌和结直肠癌的研究，AFP升高胰腺癌、胆囊癌等疾病发病率低，目前尚无对照研究比较其与AFP正常肿瘤在病理检查、基因表达及药物疗效等方面的差异，仍需大规模的前瞻性研究及长时间的随访观察进一步明确血清AFP水平对患者预后的影响。

8. 结论

综上所述，伴甲胎蛋白升高的非肝脏消化系统肿瘤都具有恶性程度高，易发生肝转移、淋巴结转移，侵袭性强，复发率高，生存期短，预后差等相似的病理特征，对于血清AFP水平异常升高的原发性肿瘤应考虑此类疾病的发生。同时，血清AFP水平对于疾病的筛查、诊断、监测、随访都有着重要作用，组织学检查和免疫组化染色则是肿瘤诊断和鉴别诊断的金标准。