1. 导言
1.1. 定义
肾综合征出血热(Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome, HFRS)又称流行性出血热，是一种由汉坦病毒(Hantaan Virus, HTNV)引起，以啮齿动物尤其是鼠类为主要传染源的自然疫源性疾病，以发热、出血、急性肾损伤为主要临床特征。汉塔病毒在美洲多引起汉坦病毒肺综合征(Hantavirus Pulmonary Syndrome, HPS)，在欧洲和亚洲多引起肾综合征出血热。
1.2. 流行病学
HFRS是世界范围内流行的重要传染病，中国是HFRS疫情最严重的国家，国内疫情以东北地区和陕西省为著，自1950年至2020年底，中国已累计报告HFRS患者1,688,031例，其中死亡48,260例，每年病死率波动于0.60%~13.97%，总病死率2.86% [1]，受益于医疗进步，近年来HFRS病死率呈低位震荡态势，根据国家卫生健康委员会年报数据，2019~2021年全国HFRS病死率波动在0.45%~0.69% [2] [3] [4]。HFRS全年各月均有发病，呈春季和秋冬季两个发病高峰，各个年龄段均有发病，以男性青壮年居多，职业以农民为主 [5] [6] [7]。
1.3. 临床分型
2021年版《肾综合征出血热防治专家共识》将临床分型按病情轻重分为4型，包括轻型、中型、重型、危重型 [1]。一项2000多例的病例研究发现死亡病例均为危重型 [8]。
1.4. 早期识别重症患者(包括重型和危重型)的意义
HFRS无特异性治疗，临床上以对症治疗为主，病情进展快，目前最大的问题是早期分型不够准确，难以甄别迅速发展成重症的患者，如能早期识别重症HFRS患者，密切监测病情变化，及时予以对症治疗，有助于减少并发症，降低病死率，所以HFRS重症患者的早期识别对救治非常重要。
1.5. 早期识别的预警指征
发热、消化道症状、精神症状、血常规的变化在临床上易于观察，实践经验丰富，可作为重症预警指标，这已形成共识。有研究结果显示，一些细胞因子如IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α等对HFRS病情预测也有一定价值 [9]。
2. 细胞因子概述
2.1. 细胞因子定义
细胞因子(Cytokine)是由免疫原、丝裂原或其他刺激剂诱导多种细胞合成并分泌的具有广泛生物学活的低分子质量蛋白或多肽，参与细胞间信号传导和相互作用。
2.2. 细胞因子分类
细胞因子是一个通用名称，可分为白细胞介素(Interleukin, IL)、干扰素家族(Interferon, IFN)、肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor, TNF)、集落刺激因子(Colony Stimulating Factor, CSF)、趋化因子(Chemotactic Cytokine, CK)和生长因子(Growth Factor, GF)等。其中IFN包括I型干扰素(IFN-α、IFN-β等)、II型干扰素(IFN-γ)。
2.3. 细胞因子作用
细胞因子具有调节固有免疫、适应性免疫、血细胞生成、细胞生长分化以及损伤组织修复等多种生物学功能。众多细胞因子在机体内相互促进或相互制约，形成极其复杂的细胞因子免疫调节网络。特定的细胞因子以自分泌、旁分泌或内分泌3种方式发挥生物学作用，具有多效性、重叠性、拮抗性和协同性等多种特性。
2.4. 细胞因子风暴
在免疫应答过程中，细胞因子是把“双刃剑”，适量可活化免疫细胞和增强免疫反应，过量则引起细胞炎症反应，形成所谓的“细胞因子风暴”。目前国内外对于细胞因子风暴尚无统一的定义，但有学者提出识别细胞因子风暴的3个标准：升高的循环细胞因子水平、急性全身性炎症症状、以及由于炎症导致的继发性器官功能障碍(通常是肾、肝或肺的)，所述炎症超出了对病原体(如果存在病原体)的正常应答，或者任何细胞因子驱动的器官功能障碍(如果不存在病原体) [10]。
3. 肾综合征出血热发病机制
HFRS最基本的病理变化是广泛的毛细血管损伤，其损伤机制迄今未完全阐明，但普遍认为是病毒与机体相互作用的结果。目前学术界主流观点有两种，一是病毒直接损伤机体，二是病毒诱导继发免疫反应产生细胞因子甚至细胞因子风暴间接损伤机体，后者被普遍认为是HFRS发病机制的核心 [11] - [16]。
4. 细胞因子与HFRS关系研究现状
4.1. 细胞因子在不同期HFRS中的特征
Kang Tang等观察到IL-34的血浆水平在急性期显著升高，在疾病的恢复期恢复正常，认为IL-34可能通过刺激肾组织中的单核细胞分泌IL-6而发挥作用 [17]。S. F. Khaiboullina 等发现IFN-γ与少尿期持续时间之间存在显著负相关性(R平方 = 78.1%)，这解释了为什么血清IFN-γ水平高于对照组的病例往往病情较轻，因为少尿期的持续时间是指示肾损害的主要临床参数，也是疾病严重程度的指标。有趣的是，他们还发现了IL-10是淋巴细胞产生IFN-γ的强效抑制剂，也就是说，IL-10与HFRS疾病严重程度呈正相关，这与其他学者的发现不谋而合 [18]。
4.2. 细胞因子在不同分型HFRS中的特征
Jing Guo等发现更高水平的TNF-α、IL-6、IL-10与HFRS严重程度在统计学上正相关 [19]。Miša Korva等发现在致死性病例中，与存活者相比，检测到IL-6和IL-10浓度显著升高 [15]。Tuula K. Outinen等发现高血浆水平IL-6与更严重的临床疾病相关 [12]。Venera Shakirova等发现HFRS的严重程度与TNF-α和IL-1β的高水平相关 [14]。Tuula K Outinen等发现血浆IL-6水平升高与更严重的HFRS相关，并称在单变量分析中比较致死性和非致死性病例时，IL-6和IL-15是仅有的两种细胞因子，它们均与严重并发症发生率增加相关 [20]。Maleki等使用多变量分析将IL-6确定为HPS疾病严重程度的独立标志物，表明该促炎细胞因子可能通过诱发过度免疫反应在HPS发病机制中发挥重要作用 [21]，鉴于HPS与HFRS均由汉坦病毒引起，并结合国内外学者的研究成果，可以大胆猜测IL-6亦为HFRS疾病严重程度的独立标志物，期待未来有学者使用多变量分析对于这一点进行论证。有学者发现IL-6和TNF-α通过蛋白激酶C通路引起内皮屏障功能障碍，导致紧密连接分布的超微结构变化、细胞内肌动蛋白结构紊乱和细胞形态学变化 [22] [23]。
4.3. 细胞因子预测价值
综上所述，国内外学者们的研究结果显现出这样的特征，IL-6、IL-10和TNF-α与HFRS疾病严重程度呈正相关，而IFN-γ则呈负相关。如果在疾病早期即发现IL-6、IL-10和TNF-α的显著升高，那么疾病严重程度在一定概率上会朝着更不好的方向发展，这也为临床医生做出临床决策提供一定程度的参考。
5. 展望
HFRS重症患者的早期识别对救治非常重要。发热、消化道症状、精神症状、血常规的变化在临床上易于观察，实践经验丰富，可作为重症预警指标，这已形成共识。一些细胞因子TNF-α、IL-6、IL-10等对病情预测也有一定价值，但单一指标预测的准确性有限，可信度高的预测需要联合临床表现和实验室检查指标。基于大量临床数据和先进的数据分析技术，有望建立准确性更好的预测模型。
另外，虽然细胞因子风暴为HFRS发病的显著特征早已成为业界共识，但HFRS的具体发病机制仍不明确，这也是未来研究的重点方向，已经有学者发现从亲代感染细胞释放的外泌体miR-145-5p可通过外切体转移至邻近的未感染HUVEC，触发IFN-β及其下游ISG的产生，并发挥抗HTNV的作用 [24]，随着发病机制的逐渐明晰，有望为临床治疗提供更多治疗靶点，从而进一步降低HFRS的病死率。
NOTES
*通讯作者。