摘要: 目的：探讨获得性凝血因子V缺乏症(acquired factor V deficiency, AFVD)的临床特点，病因诱因及治疗方法。方法：报告一例AFVD患者的诊治经过，以“AFVD”、“狼疮抗凝物”、“抗磷脂抗体综合征”的中英文为检索词分别在PubMed、CNKI和万方数据知识服务平台检索国内外相关病例，总结AFVD的临床特点、治疗方案及相关诱因。结果：本文报道1例胃癌术后患者凝血功能发生异常，反复发生鼻出血，症状持续1月余并不断加重，医院就诊查血凝常规：凝血酶原时间(PT) 54.90 s，抗凝血酶III (AT-III) 51.40%，活化部分凝血活酶时间(APTT) 144.70 s，PT国际标准化比值(PT-INR) 4.69 INR，PT百分活度(PT%) 21.90%，APTT比值4.67R。进一步检查发现狼疮抗凝物(+)，凝血因子V明显减少(1%)，最终确诊为获得性凝血因子V缺乏症。通过PubMed、CNKI和万方数据知识服务平台检索，共检索到文献206篇，选取2014年到2022年其中9例病例进行临床特点分析，发现出血症状从轻微的粘膜出血到严重的和危及生命的出血均有发生，与凝血因子V水平无明显相关。结论：AFVD是一种罕见的凝血功能异常，通常难以通过单一的病因解释AFVD的发生，治疗上，可以通过血浆置换与免疫抑制治疗使AFVD患者获益。
Abstract:
Objective: To investigate the clinical features, etiological factors, and treatment of acquired factor V deficiency (AFVD). Methods: This paper reports the diagnosis and treatment of a patient with AFVD. In addition, the Chinese and English search terms of “AFVD”, “lupus anticoagulant” and “antiphos-pholipid antibody syndrome” were used to search the relevant cases in PubMed, CNKI and Wanfang data knowledge service platform in order to summarize the clinical characteristics, treatment and related causes of AFVD. Results: In this paper, we report a case of a postoperative gastric cancer pa-tient with abnormal coagulation function and recurrent nosebleeds, with symptoms persisting for more than one month and worsening, who presented to the hospital for blood coagulation routine: prothrombin time (PT) 54.90 s, antithrombin III (AT-III) 51.40%, activated partial thromboplastin time (APTT) 144.70 s, PT international normalized ratio (PT-INR) 4.69 INR, PT percent activity (PT%) 21.9%, APTT ratio 4.67R. Further examination revealed lupus anticoagulant (+) and a sig-nificant decrease in coagulation factor V (1%), resulting in a diagnosis of acquired coagulation factor V deficiency. A total of 206 publications were retrieved through PubMed, CNKI, and Wanfang Data-base. Nine of the cases from 2014 to 2022 were selected for clinical characteristics analysis, which revealed that bleeding symptoms ranged from mild mucosal bleeding to severe and life-threatening bleeding, with no significant correlation with coagulation factor V levels. Conclusions: AFVD is a rare coagulation abnormality that is often difficult to explain by a single etiology, and treatment can benefit patients with AFVD through plasma replacement with immunosuppressive therapy.
1. 引言
AFVD (acquired factor V deficiency, AFVD)，也被称为Owren病或副血友病，是一种罕见的出血疾病 [1]。保罗·欧伦博士于1943年在挪威首次发现了这种疾病。该疾病的表现与其他因子缺乏症类似，症状从轻微的粘膜出血到严重的和危及生命的出血均有发生。根据文献报道，出血的严重程度一般与因子Va水平相关，然而，有些患者即使Va因子水平低于1%，也只会出现轻微出血症状 [2]。我们根据血浆中V因子的百分比，可将V因子缺乏分为轻度、中度和重度(分别为10%, 1%~10%, <1%) [3]。
2. 对象与方法
2.1. 1例AFVD患者资料收集
2022年11月30日我院收入1例AFVD，收集并分析其病史、体格检查、实验室检查、诊治过程与转归等临床资料。
2.2. 文献检索
以“获得性凝血因子V缺乏症”“狼疮抗凝物”“抗磷脂抗体综合征”的中英文为检索词分别在 PubMed、CNKI和万方数据知识服务平台检索国内外相关病例，检索日期为起始至2022年11月，选取2014年到2022年其中9例病例，总结AFVD的临床特点、相关诱因和治疗方案。
3. 结果
3.1. 1例AFVD患者临床资料
3.1.1. 病史及体格检查
本例患者为老年男性，71岁。因“反复鼻出血1月”于2021年11月30日收入青岛大学附属医院血液科。既往有胃癌术后病史，于2017年2月因“胃恶性肿瘤(低分化腺癌)”在全麻行根治性远端胃大部切除术 + 胰腺囊肿开窗术，术后规律行6疗程SOX化疗。输血多次，多次输血均为化疗骨髓抑制期支持输血，最后一次输血为此次反复鼻出血就诊我院急诊时输血，最后一次输血时间为2021年11月29日，输注血浆及冷沉淀，无输血反应，血型为A。吸烟40余年，10~20支/天，现已戒烟5年，有饮酒史4年，平均250 ml高度白酒/天，近4天未饮酒。结婚年龄29岁，育有1女，配偶及女儿均体健。父母已故，死因不详，有3妹，均健在。患者11月初无明显诱因出现鼻出血，多于凌晨2~3点左右出现，为鲜红色血液，出血量不等，填塞压迫约4~5分钟可止血，反复出血，2~3次/周，未诊治。1周前症状加重，出现头痛，伴恶心，无其他伴随症状，2021年11月26日于我院急诊就诊，查鼻窦CT提示鼻窦炎，血凝常规(见表1)：PT 54.90 s，AT-III 51.40%，APTT 144.70 s，PT-INR 4.69 INR，PT% 21.90%，APTT比值4.67R。给予补充维生素K、输注血浆、冷沉淀等治疗无明显好转。
体格检查：无明显阳性体征。
Table 1. Routine changes of blood coagulation before and after treatment
表1. 治疗前后血凝常规变化
注：患者于2021-11-29输注血浆及冷沉淀，于2021-12-21开始服用激素及环磷酰胺，2022-01-02为患者用药后首次复查。
3.1.2. 实验室检查
入院前2021年11月26日血凝常规(见表1)：PT 54.90 s，AT-III 51.40%，APTT 144.70 s，PT-INR 4.69 INR，PT% 21.90%，APTT比值4.67R，入院生化、电解质、血常规、尿便常规未见异常。2021-11-30血凝常规：PT 43.20 s，AT-III 60.00%，APTT 138.50 s。X、IX、VIII因子活性测定：IX因子活性60.70% (70%~120%)，X因子活性49.80% (70%~120%)，VIII因子活性正常。免疫指标如下，抗核抗体及滴度测定：抗核抗体弱阳性(1:100)，补体测定：补体C4，0.09 g/L (0.1~0.4 g/L)，补体C3 0.50 g/L (0.9~1.8 g/L，免疫球蛋白测定(血)：免疫球蛋白G 19.10 g/L (7~16 g/L)，免疫球蛋白A 4.58 g/L (0.7~4.0 g/L)，免疫球蛋白E > 1130.00 IU/ml (0~100 IU/ml)，抗中性粒细胞胞浆抗体测定、抗磷脂抗体测定、ENA酶谱：未见明显异常。肿瘤筛查：男性肿瘤标志物筛查：癌胚抗原5.17 ng/ml (0~3.4 ng/ml)。2021-12-02 PET/CT检查：提示右侧腮腺深面略高密度结节，代谢明显增高SUVmax约8.4，双侧锁骨区略增大淋巴结，部分代谢轻度增高，SUVmax约2.2。
3.1.3. 诊疗过程及预后
患者就诊我院急诊急查血凝常规，PT及APTT明显延长，较正常值延长3倍，急诊给予患者输注血浆及冷沉淀，血凝改善不明显，排查肿瘤及免疫指标轻微异常，不能解释患者严重的血凝异常。入院后给予患者酚磺乙胺止血并补充维生素K预防出血发生。输注维生素K后患者血凝未得到改善。为进一步排查患者出血原因给予患者外送抗磷脂抗体全套及凝血因子全套示：狼疮抗凝物5.4 (0.8~1.2)，凝血因子V活性测定：1% (50%~120%)，凝血因子XII活性测定：39.9% (50%~120%)。患者外送血检结果为患者和正常人血浆1:1混合后，DRVVT (蛇毒试验)筛选4.4，DRVVT确认2.6，DRVVT比值1.7，结论：提示狼疮抗凝物存在，SCT筛选2.21，SCT确认1.42，SCT比值1.56，结论：提示亢凝物存在。结合患者DRVVT和SCT检测结果，考疮抗凝物存在合并凝血因子缺乏。2021年12月21日开始给予患者醋酸泼尼松30 mg bid联合环磷酰胺50 mg bid治疗原发病，辅以保胃补钙治疗，治疗过程中患者未再次发生鼻出血，门诊随访1月后血凝逐渐恢复至正常水平，逐渐减停激素及环磷酰胺，随访至今血凝正常，未再发生出血事件。
3.2. 文献复习
Table 2. Clinical characteristics, treatment plan and outcome of AFVD patients reported in the literature
表2. 文献报道中AFVD患者的临床特点、治疗方案及结局
4. 讨论
AFVD是由于凝血因子V抑制物的存在引起的一种罕见的凝血障碍性疾病，目前全球已记录了约200例病例。AFVD的发病率极低，每年每百万人0.023~0.09例 [13]。AFVD的形成是由感染，使用抗生素和其他药物，手术和疾病引起的，包括恶性肿瘤和自身免疫性疾病 [13] [14] (见表2)。关于AFVD病因至今尚未清楚，结合本例患者，老年男性，既往胃恶性肿瘤病史，多次输血病史，目前该病例AFVD病因有可能为早期肿瘤复发或反复输血。该病例发病前3年确诊胃低分化腺癌，手术并化疗治疗，期间因反复化疗骨髓抑制多次输血，输血与此次发病时间间隔较长，并且患者2019年血凝常规为正常，输血产生凝血因子抑制物可能性小。给予患者完善免疫检查，抗核抗体1:100 (弱阳性)，风湿科医师会诊不考虑自身免疫病，此次入院高度怀疑患者肿瘤复发，行PET-CT检查发现颈部淋巴结摄取增高，未行穿刺活检未行胃镜检查，未确切证实肿瘤复发，有可能为患者早期肿瘤，肿瘤细胞可产生抗多种自身抗原的抗体，其中可能包含抗凝血因子V抗体，从而诱发AFVD [15]。
AFVD临床表现各异，从仅血凝异常而无出血症状到皮肤粘膜或内脏出血，其中无出血表现的患者约占40%，其余患者可以表现为手术伤口出血、尿血、鼻出血、牙龈出血、血肿、脑出血 [15]。本例患者表现为反复鼻黏膜出血。
AFVD因发病率低，故治疗现无规范指南可供指导，一般治疗对于无出血症状的患者无需治疗，监测血凝。对于存在明确出血，包括轻微的皮肤粘膜出血，脑出血、消化道出血等重要内脏出血以及术后出血患者应还需启动止血治疗，治疗上建议输注新鲜血浆或维生素K预防及控制出血，清除抗体的治疗推荐含激素的方案作为一线治疗，联合环磷酰胺可增加有效率，丙种球蛋白治疗效果不明显 [8] [10]，有报道利妥昔单抗治疗成功的案例 [16]。本例患者应用激素及环磷酰胺半月余血凝逐渐恢复正常，与国内外其他报道病例治疗及预后符合(见表2)。
AFVD作为罕见病，临床表现各异，发病隐匿，病因多样，内脏出血死亡率高，希望本例报道可以为临床诊疗提供思路。
利益冲突
本文报道获得患者同意，无利益冲突。
NOTES
*通讯作者。