慢性阻塞性肺疾病急性加重合并肺栓塞的研究进展

Research Progress of Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease with Pulmonary Embolism

摘要: 慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)的发病率和死亡率呈上升趋势，慢阻肺严重危害人类的健康。大约30%的慢阻肺急性加重患者原因不明，其中相当一部分可能与合并肺栓塞有关。慢阻肺急性加重时临床表现与肺栓塞相似，确诊肺栓塞主要依靠计算机断层扫描肺血管造影(CTPA)，常规检查不易排除或确认肺栓塞，易被漏诊或过度检查，影响患者预后或增加患者负担。目前对慢阻肺合并肺栓塞的研究尚不充分，为尽早准确的筛查慢阻肺急性加重患者是否合并肺栓塞，本文从流行病学、危险因素、临床特征、预后及治疗等方面来描述，使临床医生对慢阻肺合并肺栓塞有系统的认识，进而规范诊治流程，减少漏诊、误诊。

Abstract: The morbidity and mortality of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are on the rise, and COPD is seriously harmful to human health. About 30% of patients with acute exacerbstion of COPD have unknown causes, and a considerable number of them may be associated with pulmonary em-bolism. The clinical manifestations of acute exacerbation of COPD are similar to those of pulmonary embolism. The diagnosis of pulmonary embolism mainly depends on computed tomography pul-monary angiography (CTPA). Routine examination is not easy to exclude or confirm pulmonary embolism, and it is easy to be missed or overexamined, affecting the prognosis or increasing the burden of patients. At present, the research on COPD with pulmonary embolism is not enough. In order to screen the acute exacerbation of COPD with pulmonary embolism as soon as possible, this paper describes it from the aspects of epidemiology, risk factors, clinical characteristics, prognosis and treatment, so that clinicians have a systematic understanding of COPD patients with pulmonary embolism, standardize the process of diagnosis and treatment, and reduce missed diagnosis and misdiagnosis.

1. 引言

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)已成为我国第三大常见慢性疾病 [1]，并且未来发病率呈上升趋势，对我国的医疗系统是重大的负担。慢阻肺急性加重定义为需要额外治疗的呼吸系统症状恶化，为慢阻肺患者住院治疗的主要原因之一。慢阻肺急性加重常见的病因是感染，但约30%急性加重的原因可能与合并肺栓塞有关 [2]。慢阻肺患者由于制动、高龄、全身炎症、低氧血症、氧化应激、内皮功能障碍等因素导致下肢静脉血栓及肺栓塞的发病率增高 [3]。但是慢阻肺急性加重的患者在症状上和急性肺栓塞相似，肺栓塞的诊断主要依靠计算机断层扫描肺血管造影(computed tomography pulmonary angiography, CTPA)，肺栓塞的诊断延误时间和预后明显相关 [4]，接诊医生很难在不做CTPA的情况下判断慢阻肺急性加重患者有无合并肺栓塞，这可能导致延误治疗或者过度检查，进而影响患者的预后或者增加患者的负担及承受不必要的辐射。因此，针对慢阻肺急性加重患者如何能准确且经济的筛查出是否合并肺栓塞尤为重要。临床医生需要对慢阻肺急性加重合并肺栓塞有系统的认识，进而减少过度诊断或诊断不足的情况，本文系统的介绍了目前慢阻肺急性加重合并肺栓塞的研究进展。

2. 流行病学

慢阻肺急性加重患者合并肺栓塞的发病率目前还没有明确数据，有回顾性研究发现，每年10,000名慢阻肺患者中有12.31人发生肺栓塞，发病率大约为非慢阻肺患者的4倍 [5]。由于研究设计、研究对象、研究方法及样本量的不同最终得出的患病率也不尽相同，总的来说慢阻肺急性加重合并肺栓塞的发病率在3.3%~29.1%区间 [6]。例如Akpinar等人对纳入的所有慢阻肺急性加重患者均行CTPA检查，肺栓塞患病率为29.1% [7]，而对于慢阻肺急性加重因病情重需入住ICU进行机械通气患者，肺栓塞发生率13.7% [8]。同时，慢阻肺合并肺栓塞的患病率是随着慢阻肺严重程度增加而增加 [9]。最近一项荟萃分析显示，对于慢阻肺急性加重患者直接行CTPA检查，肺栓塞的患病率为19.4% (95% CI: 13.4%~27.4%)，而经过临床医生筛选后的患者(经Wells、Geneva评分、下肢静脉超声、超声心动图、D-二聚体水平等评估后)行CTPA检查，肺栓塞的患病率为7.8% (95% CI: 3.7%~15.4%) [10]。通过对比上述研究显示，经临床医生评估后患者合并肺栓塞的患病率有所下降，虽然可以减少CTPA的应用，减少了患者的辐射及经济负担，但其中可能存在漏诊；而对于所有入院患者均行CTPA检查又不现实，这就提示临床医师对于接诊慢阻肺急性加重患者时要充分考虑有无肺栓塞的可能，同时也需要更为准确经济的检查来帮助临床医师诊断或排除肺栓塞。

3. 危险因素

慢阻肺急性加重合并肺栓塞的危险因素目前尚无确切定论，在一项最近的研究中显示，对入组1043名患者分析，慢阻肺急性加重患者合并肺栓塞的潜在危险因素包括：女性、提示深静脉血栓形成的症状和体征、高血压、PaCO₂ ≤ 40 mmHg (1 mmHg = 0.133 kMa)、胸部X线正常 [11]。该研究中的PaCO₂、胸部X线存在较大争议，除深静脉血栓形成外，上述其他因素在无肺栓塞患者中也较为常见。单纯慢阻肺急性加重患者在病理生理上也可以出现PaCO₂下降，胸部X线异常提示肺部感染，感染是慢阻肺急性加重的主要原因 [4]，所以在其他不明原因出现慢阻肺急性加重患者中的胸部X线正常多见。同样有研究指出慢阻肺患者合并有急性心肌梗死、充血性心力衰竭、外周血管疾病、糖尿病、肝病、肾病、心房颤动、肥胖等疾病时并发肺栓塞的风险较高 [12]。最近的一项荟萃分析显示，近期制动、D-二聚体水平升高、肢体浮肿、高龄和合并深静脉血栓形成是慢阻肺急性加重患者合并肺栓塞的独立危险因素 [10]。可以明确随着危险因素的增多，合并肺栓塞的患病率是上升的，但对于慢阻肺合并肺栓塞确切的危险因素还需要进一步的研究论证。

4. 临床特征

1) 临床表现慢阻肺急性加重合并肺栓塞患者中胸痛、咯血、呼吸困难的发生率较高，呼吸道感染症状较少；虽然慢阻肺急性加重患者无论是否合并肺栓塞均出现心动过速，但合并肺栓塞患者的平均心率为(138.40 ± 10.99)次/分(平均值 ± 标准差)，而无肺栓塞患者平均心率为(111.18 ± 9.75)次/分(平均值 ± 标准差) [4] [13] [14]。单独出现的呼吸困难恶化对合并肺栓塞的诊断有较高的敏感性 [15]。晕厥、血压下降在合并肺栓塞的患者中更易出现，并且入院后7天内，合并肺栓塞患者易出现发热、下肢疼痛等 [16] [17]。另外，在慢阻肺急性加重合并肺栓塞患者中更易出现深静脉血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)和右心室衰竭(right ventricular failure, RVF)的体征 [13]。这些临床表现虽然没有较大的特异性，但也能提示医生在收治出现上述症状的慢阻肺急性加重患者时注意筛查肺栓塞，避免漏诊。

2) 动脉血气分析慢阻肺急性加重合并肺栓塞患者更易出现中、重度低氧血症，而无肺栓塞患者多数只出现轻度低氧血症，而二者的PaCO₂平均值相似，无统计学差异 [13] [18]。也有研究指出，PaCO₂ ≤ 40 mmHg与慢阻肺急性加重合并肺栓塞显著相关 [11]，但这一指标对慢阻肺急性加重合并肺栓塞的诊断价值仍存在争议。

3) D-二聚体是肺栓塞的首选检查指标，一项前瞻性研究显示，慢阻肺急性加重患者经临床医生评估后，对于D-二聚体阳性的患者(n = 299)行CTPA检查后肺栓塞的患病率为11.7%，而对D-二聚体阴性的患者(n = 299)中肺栓塞的患病率仍有4.3% [19]。在Anshika等人研究中，71例慢阻肺急性加重患者的D-二聚体值在(0.5~2) mg/ml之间，但只有2例患者被证实合并有肺栓塞，在无肺栓塞的慢阻肺急性加重患者中只有18.89%的患者D-二聚体为阴性(<0.5 mg/ml)，在合并肺栓塞的患者中有95%为阳性。当D-二聚体临界值0.5 mg/ml时，其敏感性为95%，特异性为74.2% [13]。针对普通人群疑似肺栓塞的患者，有研究提出使用经年龄调整的D-二聚体阈值提高对肺栓塞的敏感性，该研究对入组的923名患者，>50岁且经年龄调整的D-二聚体阈值阴性的患者90天后肺栓塞发生率为1.5%，而常规阈值下阴性的90天肺栓塞发生率为0% [20]。而在慢阻肺急性加重患者中，110例患者D-二聚体高于0.5 mg/ml并且低于经年龄调整的阈值，其中有5名出现肺栓塞，虽然在该研究中使用经年龄调整的D-二聚体阈值减少了22%的CTPA的使用 [19]，但其特异性仍有待提高，仍需要大量样本来评估其安全性。这些研究表明，虽然D-二聚体在诊断肺栓塞上有较好的敏感性及特异性，但仅依靠D-二聚体仍会导致CTPA的过度适用，同时仅用其作为排除诊断也有漏诊，所以需要结合其他指标来提高诊断的准确性，进而减少CTPA的过度应用。

4) 血细胞检查有研究报道，单核细胞与大血小板比值(MLPR)的诊断价值可以和CTPA相媲美，对于101名患者的回顾性研究中，和CTPA相比，MLPR显示出极好的准确性，AUROC为0.945 (95% CI: 0.904~0.986)，而D-二聚体的准确性较差，AUROC为0.564 (95% CI: 0.414~0.713)，在MLPR为1.654%时具有最佳的敏感性(100%)和特异性(85.7%) [21]。红细胞分布宽度(RDW)也可较好的预测肺栓塞的发生，红细胞分布宽度标准差(RDW-SD)预测肺栓塞的曲线下面积为0.737，以44.55作为RDW-SD的临界值，其敏感性为80%，特异性为64.7%。RDW-SD联合D-二聚体的预测准确率(AUC = 0.897)高于单独使用RDW-SD或D-二聚体。RDW-SD+D-二聚体预测PE的最佳临界值为0.266，其敏感性为87.5%，特异性为83.5% [5]。血小板分布宽度(PDW)的增加也与肺栓塞的发生有关 [22]。这些血结果在临床可以轻易获得，简单经济，并且其特异性及敏感性可能不亚于D-二聚体，甚至和CTPA的一致性较好，这些血细胞检查在研究中的不俗表现，有望成为血栓形成的早期筛查指标，有助于临床医生早期鉴别患者是否合并了肺栓塞，但其特异性及敏感性有待进一步验证。

5) 其他指标Ling Peng等人指出，慢阻肺急性加重合并肺栓塞患者中血清microRNA-134和micro-RNA-1233水平明显升高(P < 0.05)，值得一提的是，应用ROC曲线评价显示，血清microRNA-134的AUC为0.931，microRNA-1233的为0.884，而D-二聚体的AUC为0.628，经年龄调整后D-二聚体的AUC为0.705，并且这两项联合诊断效率高于单一诊断效率 [23]。一项前瞻性提出，潮气末二氧化碳张力(PET, CO₂)可作为慢阻肺排除肺栓塞的有效工具，当PET, CO₂ ≥ 36 mmHg时具有最佳的敏感性(87.2%)和特异性(53.3%)，阴性预测值为96.6%，当联合Wells评分，可达到97.6% [24]。但是这些指标在门诊或急诊不易获得，虽然有着较高的诊断价值，但可能无法第一时间获得，进而延误患者的诊疗时间。

5. 治疗

慢阻肺的共患疾病治疗应在不改变慢阻肺治疗的基础上治疗其共患疾病 [25]，需要注意的是口服糖皮质激素也会导致血栓事件的发生 [26]。针对肺栓塞的治疗主要是抗凝、溶栓等，抗凝治疗是肺栓塞的基础治疗，可以有效的防止血栓再形成和复发，根据危险分层采取个性化治疗，包括一般支持、抗凝、溶栓、手术等 [27] [28]。有研究提出，对于血流动力学稳定的慢阻肺合并肺栓塞患者，低剂量尿激酶治疗(500,000 IU/d，5~7天)比单纯抗凝治疗和标准剂量尿激酶治疗可获得更好的疗效和安全性 [9]。对于是否行下腔滤器置入也存在争议，有研究显示对于血流动力学稳定的慢阻肺合并肺栓塞患者预防性行下腔滤器置入也可显著的改善远期的预后 [14]，但这仍需进一步验证。在我国的一项研究中，瑞替普酶联合华法林治疗慢阻肺合并中危肺栓塞较常规抗凝更有效，安全性也有保障 [29]。

6. 预后

慢阻肺急性加重合并肺栓塞患者较无肺栓塞患者平均住院日长、住院死亡率高、花费高，住院期间死亡风险是无肺栓塞患者的3倍，并且1年内的死亡率也明显升高 [10] [12] [13]。但也有研究指出，虽然慢阻肺急性加重合并肺栓塞患者住院时长和住院死亡率高于无肺栓塞组，但无统计学差异 [11]。同时，在一项多中心的研究显示，对慢阻肺急性加重患者积极的筛查治疗肺栓塞，并没有显著改善其治疗效果 [30]，这一结论引起很大争议，可能与该研究的入组标准和随访时间有关，也有可能因为研究对象栓塞部位多位于亚段所以导致治疗效果无明显差异。住院死亡率升高的预测因素为高龄、共病指数高、大面积肺栓塞、心房颤动、入院前需要吸氧，而肺栓塞是导致患者死亡的独立危险因素，并且肺栓塞的严重程度可以预测短期死亡率 [8] [12] [31]。另外，合并红细胞增多症、血小板增多也是慢阻肺合并肺栓塞住院全因死亡率的独立危险因素 [32] [33]。

7. 总结与展望

综上，当我们在接诊慢阻肺急性加重患者时，通过单一实验指标很难诊断有无合并肺栓塞，应综合考虑患者的高危因素及临床特征，结合多个检查指标进行评估患者合并肺栓塞的风险，对于可疑患者及时行CTPA检查明确诊断，以免延误治疗，对于可疑度较小的患者则避免CTPA的应用，减少患者负担同时也使患者免受造影剂的影响。所以仍需要进一步的研究论证临床检查指标的特异性，进而帮助临床医师早期识别、早期诊断是否合并肺栓塞，降低患者的病死率，改善远期预后。

NOTES

^*通讯作者。