摘要: 凝血因子V是凝血过程中必不可少的合成凝血酶原复合物的组成成分。获得性凝血因子V缺乏症是一种罕见的血液系统疾病。本文报道了1例结缔组织病合并获得性凝血因子V缺乏症患者，通过激素和免疫抑制治疗，患者凝血功能逐渐恢复，考虑发生获得凝血因子V缺乏可能与自身免疫性疾病有关。本文旨在为临床医生的诊断和治疗提供思路，综合文献分析如下。
Abstract:
Coagulation factor V is a component of the synthetic prothrombin complex that is essential in the coagulation process. Acquired coagulation factor V deficiency is a rare hematologic disorder. In this paper, we report a patient with connective tissue disease combined with acquired coagulation fac-tor V deficiency, who gradually recovered coagulation function through hormonal and immunosup-pressive treatment, and consider that the occurrence of acquired coagulation factor V deficiency may be related to autoimmune diseases. The purpose of this article is to provide clinicians with ideas for diagnosis and treatment, and a comprehensive literature analysis is presented below.
1. 引言
凝血因子V (Factor V, FV)是一种必不可少的凝血因子，在凝血过程中发挥重要作用。获得性凝血因子V缺乏症是一种凝血因子V抑制物存在引起的发病率低的出血性疾病，可能出现该疾病的诱发因素有抗生素(β-内酰胺类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类)、手术、细菌感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、局部牛凝血酶的使用等 [1] [2]。本文介绍了1例结缔组织病合并获得性凝血因子V缺乏症的患者，报告其临床特征、实验室检查、诊疗经过、治疗方案，并进行相关文献阅读。
2. 病例报告
患者，女43岁，以“反复皮疹20余年，间断阴道出血4年”之主诉于2022年8月11日就诊于我院。20余年前患者无明显诱因出现周身皮疹，伴触痛，无明显瘙痒、脱屑，多累及双下肢、腹部、背部，与天气变化、受凉有关，曾就诊当地医院，诊断考虑“过敏性紫癜”，具体治疗不详，症状无明显缓解，逐渐出现双下肢皮肤变硬，色素沉着。同时有口眼干涩，逐渐进展至进干食需饮水，未予以重视。12年前无明显诱因出现周身多关节肿痛，累及双肩、肘、腕、掌指/近端指间关节、膝及踝关节，晨僵明僵，未予以特殊处理。8年前患者因发热，全身皮疹，口眼干涩，就诊于外院，诊断考虑为“类风湿关节炎、干燥综合征”，给予激素、甲氨蝶呤、羟氯喹、白芍总苷、叶酸等对症治疗，同时多次化验血凝：PT、APTT、INR、D-二聚体升高，PTA下降，凝血因子全套：凝血因子V9.1%，明显低于正常，给予输新鲜冰冻血浆、冷沉淀补充凝血因子，好转后出院。4年前无明显诱因出现阴道出血，未予处理。1月前患者自诉上述症状明显加重，伴经期延长、经量明显增多，遂就诊于外院妇科住院治疗，给予宫颈活检提示癌前病变，考虑到患者目前凝血功能差不适宜手术治疗，遂转入我院风湿免疫科，以“结缔组织病、异常子宫出血”之诊断收住入院。患者近来无头痛、头晕，偶感胸闷、气短，无咳嗽、咳痰，无腹胀、腹痛，大小便未见明显异常，夜休可，食纳可，近来体重无明显变化。
入院后化验结果示：(2022-08-12)血常规：白细胞计数(WBC) 2.16 × 109/L，红细胞计数(RBC) 3.87 × 109/L，血红蛋白(HB) 99.0 g/L，超敏C-反应蛋白2.35 mg/L。尿液分析：潜血3+；尿沉渣定量：红细胞387.6 ul，非均一性红细胞381.70，非均一性红细胞% 98。粪便常规：粪便隐血试验(OB)+。类风湿因子(RF) 172.0 IU/ml，CCP抗体(−)。免疫球蛋白：IgG 31.7 g/L，IgE 101.0 IU/ml。ESR 105.0 mm/h。肝肾功正常。抗核抗体谱：抗SS-B抗体+++，抗SSA/Ro60KD抗体+++，抗SSA/Ro52KD抗体+++，抗核抗体+，抗核抗体滴度 > 1:3200。血凝：凝血酶原时间测定(PT)：22.2 sec，国际标准化比值(INR) 2.15，凝血酶原活动度(PT%) 33.9%，活化部分凝血活酶时间测定(APTT) 89.4 sec。血浆凝血因子全套：凝血II因子活度(II%) 63.7%，凝血V因子活度(V%) 6.9%，凝血VII因子活度(VII%) 73.5%，凝血VIII因子活度(VIII%) 42.8%，凝血IX因子活度(IX%) 67.7%，凝血X因子活度(X%) 65.1%，凝血XI因子活度(XI%) 38.6%，凝血XII因子活度(XII%) 25.2%。经过纠正试验后，确认患者存在V因子抑制物，加做抑制物滴度为：0.8 BU/ml。狼疮抗凝物检测：狼疮抗凝物筛查实验(LA1) 79 s，狼疮抗凝物确认实验(LA2) 64 s，LA比率1.2；混合实验结果：病人与正常血浆混合LA1:39，病人与正常血浆混合LA2:35，病人与正常血浆混合LA比率：1.1，提示：因子缺乏/OAT。可排除狼疮抗凝物干扰，先考虑获得性V因子缺乏。心电图：窦性心动过缓，P波增宽；心脏超声：静息状态下，心内结构未见明显异常；左室舒张功能减低，收缩功能正常；二、三尖瓣少量返流。颈部血管超声：双侧颈动脉和椎动脉未见明显异常。活检宫颈组织病理诊断：高级别上皮内瘤变(CIN3级)。
3. 结果
结合患者症状、体征、相关辅助检查，考虑诊断为：1. 结缔组织病(1)干燥综合征2. 获得性凝血因子V缺乏3. 宫颈上皮内肿瘤，III级。患者抗核抗体谱阳性，考虑凝血因子V缺乏由自身免疫性疾病引起。治疗方案给予甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg (2022-08-12起始) 1次/日清除免疫抑制物；同时口服硫酸羟氯喹片0.2 g 2次/日改善病情的抗风湿药物，琥珀酸亚铁缓释片0.2 g 3次/日纠正贫血；2022年8月17日加用环磷酰胺静滴0.2 g隔日1次，同时给予免疫吸附。治疗后复查血常规、血凝均较前好转。2022年8月22日复查血常规：白细胞计数(WBC) 4.20 × 109/L，红细胞计数(RBC) 4.25 × 109/L，血红蛋白(HB) 113.0 g/L；2022年08月29日复查血常规：白细胞计数(WBC) 5.51 × 109/L，红细胞计数(RBC) 4.67 × 109/L，血红蛋白(HB) 132.0 g/L，复查血凝结果变化见表1。2022年9月6日出院继续口服甲泼尼龙片40 mg，硫酸氢氯喹0.2 g 2次/日琥珀酸亚铁缓释片0.2 g 3次/日。同时定期到我科门诊复查血凝，待凝血功能恢复后进一步考虑手术治疗。
Table 1. Changes of coagulation function in a patient with connective tissue disease and acquired factor V deficiency
表1. 一例结缔组织病合并获得性凝血因子V缺乏患者的凝血功能变化
4. 讨论
获得性凝血因子V缺乏症(acquired factor V deficiency, AFVD)是一种凝血因子V抑制物存在的罕见血液系统疾病，其特征为自身抗体导致的凝血因子V缺乏 [3]。虽然产生凝血抑制的确切机制尚不清楚，但目前研究发现获得性凝血因子缺乏症存在三种不同的机制：自发性自身抗体、交叉反应性FV抗体、同种抗体 [4]。AFVD的临床症状从无症状出血到危及生命的出血不等 [5]，最常见的症状有胃、泌尿道和呼吸道黏膜出血，术后出血和血肿也可能出现，不常见的出血有颅内出血和腹膜后出血 [2]。
AFVD的治疗基于两个步骤：控制出血和清除抗体 [6] [7]。由于FV80%存在于血浆中，20%存在于血小板的α颗粒中 [8] [9]，因此输注血小板被认为有效，据报道其成功率为35%和70%之间 [9]。首先，控制出血可使用输注新型冰冻血浆、浓缩血小板、凝血酶原复合物 [10]。其次，清除抗体可应用激素或者免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换、免疫吸附等治疗方法 [11] [12]。与血友病相似，AFVD和血友病A或B均可引起严重出血，由于AFVD是内源性和外源性凝血途径均受损，因此，重组活化因子VII或活化凝血酶原复合物浓缩物的旁路治疗对AFVD诱导的严重出血无效 [13]。针对AFVD引起的严重出血有利妥昔单抗 [14] 和血浆置换，两者均可快速止血，与利妥昔单抗(数天至一周内)相比，PE产生的效果最快(数小时至数天内)。
本文患者的症状有皮肤淤点、血尿、粪便潜血阳性、月经量增多，经期延长，考虑出血性疾病，可能的原因有血管壁异常、血小板异常、凝血因子异常，化验凝血因子活度、凝血因子抑制物滴度，狼疮抗凝物混合实验均出现异常，考虑出血有凝血因子V缺乏引起。进一步寻找引起凝血因子V缺乏的原因，排除抗生素、手术、感染、肿瘤相关因素，查抗核抗体谱阳性，考虑由自身免疫病引起。治疗上给予激素和免疫抑制后症状好转。患有出血性疾病的患者首次就诊于其他科室而非血液科，可能造成误诊和漏诊，希望通过该病例为临床医生的诊断提供一些可能。