1. 前言
甲状旁腺是人体重要的腺体之一，它分泌的甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)作用于骨、小肠、肾脏等器官，对维持机体钙磷平衡十分重要 [1] 。原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism, PHPT)是一种常见的内分泌疾病，发病率目前在内分泌疾病中排名第三，特点是甲状旁腺自主分泌PTH过多，导致靶器官功能亢进，尤其是骨溶解增加，引起血钙升高、血磷降低、尿钙增加、尿磷增加、血清全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone, iPTH)升高。PHPT最常见原因是甲状旁腺腺瘤，其次还包括甲状旁腺增生、恶性肿瘤等 [2] 。治疗方法主要包括药物治疗、手术治疗、射频消融术(radiofrequency ablation, RFA)、微波消融术(microwave ablation, MWA)、激光消融术等热消融方法。其中手术治疗是目前经典的治疗办法，研究报道，RFA或MWA与传统手术相比，能有效减小腺瘤体积，灭活结节，术后1~6月即可随访到腺瘤体积的缩小，半年内治愈率为85.1%。在降低iPTH与血钙水平以及术后并发症发生率方面，与传统手术相比没有差异，且热消融方法属于微创手术，对患者一般状况要求较低，手术时间短，恢复快，具有独特的优势 [3] [4] 。本文将探讨26例PHPT患者MWA治疗的安全性及有效性。
2. 超声引导下微波消融术原理
MWA原是一种超微创肿瘤局部根治性治疗方法。其基本原理是使用电磁波产生热量，达到一定温度范围并维持一段时间，通过热损伤机制杀死肿瘤细胞，同时使周围血管凝固形成一个反应带，使之不能向肿瘤供血，防止肿瘤转移，达到治疗效果 [5] 。MWA近些年开始流行于小结节的消融治疗，主要用于治疗一些相对较小的良性结节或自主高功能腺瘤，以及部分恶性肿瘤，常用于肝、肺、肾、骨骼病变的治疗，在腺体方面主要用于甲状旁腺腺瘤、不完全切除的甲状腺癌或甲状腺术后复发、不愿手术或不能耐受外科手术的患者等。相对于传统手术，MWA属于超微创手术，治疗时间短、操作简便、具有反复性，患者痛苦小、术后恢复快、外形美观且效果显著 [4] [6] 。
3. 对象和方法
3.1. 对象
本研究选取2022年26例就诊于青岛大学附属医院，被诊断为原发性甲状旁腺功能亢进症并进行了超声引导下MWA的甲状旁腺腺瘤患者，收集患者的基线资料，对比MWA前后患者临床症状、血钙、血磷、iPTH以及腺瘤体积的变化，并描述并发症的发生情况。对患者进行随访，观察半年内上述指标的改变。
3.2. 纳入标准
纳入标准：1) 年龄在18~70岁自愿接受MWA治疗；2) 临床症状明显的PHPT；3) 首次治疗；4) 拒绝手术或不适合手术的PHPT患者；5) 超声探及甲状旁腺腺瘤且核素扫描具有显像剂摄取；6) 临床症状不明显但一项或多项实验室指标异常(血钙超过上限0.25 mmol/L，骨骼、肾脏受累，包括但不限于eGFR < 60 ml/(min∙1.73m2)，骨密度低于2.5个标准差)，超声探及甲状旁腺腺瘤且具有显像剂摄取。
3.3. 排除标准
排除标准：1) 继发性、三发性或假性甲状旁腺功能亢进症；2) 凝血功能障碍或出血风险高；3) 合并肿瘤、精神疾病、心理疾病或基础疾病多，一般状况差；4) 临床症状或任何影像学检查提示有恶性征象；5) 患者拒绝MWA或此前已进行其他治疗。
3.4. 微波消融术
MWA过程：使用微波消融治疗系统，术前常规进行甲状旁腺超声检查与超声造影，明确甲状旁腺腺瘤位置、形态、大小、数目、造影剂填充情况，做好手术标记。术前初步定位后，常规给予患者心电监护，连接血氧饱和度监测装置。患者仰卧位，头部后仰，充分暴露颈部，以定位处为中心，半径15 cm，碘伏消毒3遍，铺巾，2%利多卡因局部麻醉，在超声引导下将0.9%氯化钠注射液注射至甲状旁腺周围，建立隔离带，使用液体隔离法保护甲状旁腺周围颈动脉、喉返神经、食管、气管等重要组织及器官，防止消融过程中温度过高导致损伤。在超声引导下将微波天线发热点置于甲状旁腺结节内，使用微波系统进行多点消融或移动消融，消融结束2 min后应用超声造影评估消融范围，可见原病灶处无造影剂填充，超声显示为高回声区，CDFI显示无血流信号，表示消融成功，消融效果不满意可即刻再次消融。术后常规消毒，加压包扎20~30 min预防出血，必要时给予冰袋冷敷。手术全程密切关注患者病情变化，若患者术中出现明显不适，例如心率血压大幅度改变、抽搐、颈部疼痛难忍等立即终止手术，进行急救。术中记录每枚甲状旁腺结节消融时间及消融功率 [7] 。
术前术后超声造影：1) 使用5 ml无菌生理盐水稀释Sonovue粉剂，经震荡后立即使用。经桡静脉弹丸注入1.5 ml。2) 观察甲状旁腺结节术前术后造影剂充填情况，术后定位处造影剂无充填则消融成功。
3.5. 数据收集与随访
收集患者MWA术前、术后2 h、4 h、48 h、15 d、2 m、6 m血钙、血磷、iPTH水平，问诊临床症状的改变，记录有无并发症的发生及转归情况，超声随访腺瘤体积的变化。术后常见并发症包括颈部疼痛、恶心、呕吐、饮水打呛、声音嘶哑、吞咽困难、低钙血症导致抽搐等。
3.6. 统计学方法
应用SPSS 26.0进行数据分析，使用配对样本t检验与配对样本Wilcoxon符号秩和检验对不同随访时间的数据进行比较。正态分布的数据以平均值 ± 标准差表示，非正态分布数值以四分位数间距表示，所有统计检验为双侧检验，以P < 0.05计为差异有统计学意义。
4. 结果
该研究共纳入26例患者，基线材料如表1，包括11名男性，15名女性，平均年龄为50.29岁。其中3名女性同时具有2枚甲状旁腺腺瘤，其余患者均为单发。29枚腺瘤术前平均大小为0.419 ml，患者中位随访时间为6.38 m，术前iPTH、血钙、血磷水平分别为131.00 (94.90, 203.00) pg/ml、2.57 ± 0.17 mmol/L、0.91 ± 0.09 mmol/L，MWA消融时间为104.17 ± 102.04 s。
Table 1. Baseline materials for 26 patients in the study
表1. 该研究26例患者基线材料
注：腺瘤大小用体积V (ml)表示，V = πabc/6，a为超声测量的最大直径(cm)，b、c为另外两条相互垂直的直径(cm)；PTH代表血清甲状旁腺激素水平，使用四分位数表示，其余指标使用平均数 ± 标准差表示；参考范围：PTH (15.00~65.00) pg/ml，血钙(2.11~2.52) mmol/L，血磷(0.85~1.15) mmol/L。
26例患者共消融29枚结节，其中1例患者术前融合显像、核素扫描及术中消融图像如图1~5。所有患者MWA过程均顺利，术后24 h有1例患者出现颈部疼痛，不伴有血肿、声音嘶哑、饮水打呛等，进行镇痛治疗后症状在次日消失。其余患者在术后24 h内均未出现恶心、呕吐、声音嘶哑、饮水打呛、呼吸不畅等不良反应，无1例患者出现低钙血症、抽搐等并发症。在15 d随访时，有一例患者出现血钙稍高于正常范围上限，嘱患者控制饮食，多饮水，缩小随访间隔，以利于及时做出治疗，直至末次随访，血钙水平均处于正常范围。在6 m随访时，有1例术前2枚腺瘤的女性患者在此前3 m随访期间，iPTH呈现缓慢波动上升趋势，但目前仍处于正常水平，至末次随访时，iPTH仍正常，并且整个随访期间血钙均处于正常水平，超声复查腺瘤体积无增大，且该患者无任何不适症状，暂无证据支持复发。
Figure 1. Parathyroid gland MIBI (99mTc sestamibi) imaging before MWA shows increased MIBI accumulation in the lower right pole
图1. 术前甲状旁腺融合显像显示甲状腺右叶下极区具有显像剂滞留
Figure 2. 15 min after the contrast agent was injected, the thyroid gland area developed and MIBI accumulated in the lower right lobe, 2 hours later, the thyroid gland area subsided while MIBI remained in the lower right lobe
图2. 注射造影剂15 min后甲状腺区显影，右叶下部见显像剂浓聚，2 h后甲状腺区显影消退，右叶下部显像剂滞留
Figure 3. Bone tomography imaging before MWA
图3. MWA术前骨断层显像
Figure 4. Intraoperative image of the right lower pole parathyroid adenoma during the MWA
图4. 右下极甲状旁腺腺瘤MWA消融术中
Figure 5. Mild hyperechoic nodule after MWA
图5. MWA术后可见稍高回声结节
随访期间相关指标变化与比较如表2、表3、图6所示，在MWA术后2 h、4 h、48 h、15 d、2 m、6 m随访期间iPTH、血钙均较术前下降，均具有统计学意义。术后2 h测得iPTH较术前降低最明显[12.70 (9.63, 14.00) vs. 131.00 (94.90, 203.00), P = 0.024]。在随访期间可以观察到，2 m、6 m与15 d相比，iPTH有上升趋势，但差异无统计学意义(P = 0.273, P = 0.593)，直至随访结束，iPTH均处于正常范围。所有患者术后2 h、24 h、48 h、15 d、2 m、6 m血钙水平均较术前下降，差异具有统计学意义，末次随访与术前比较为[2.40 ± 0.08 vs. 2.57±0.17; P = 0.028]。血磷在术后均维持在正常水平，末次随访时较术前升高，差异具有统计学意义[1.09 ± 0.13 vs. 0.91 ± 0.09, P = 0.018]。26例患者在术后2 m和6 m复查超声，测量腺瘤体积，测得腺瘤体积较术前均明显减小，且差异具有统计学意义[0.073 ± 0.197 vs. 0.419 ± 0.248, P = 0.024; 0.026 ± 0.277 vs. 0.419 ± 0.248, P = 0.013]。术后2 m、6 m随访时，腺瘤体积较术前减小分别为82.58%，93.79%，临床效果显著。26例患者均表示MWA创伤小，无手术疤痕，治疗时间短，恢复快，且能有效缓解症状，相较传统手术，会优先选择。
Table 2. The changes of the observational indexes for the 26 patients before and after MWA
表2. 26例患者MWA术前、术后观察指标的变化情况
注：腺瘤大小计算方法同表1。
Table 3. P values of the PTH, calcium, and phosphorus after MWA compared with baseline
表3. MWA术后患者PTH、血钙、血磷与基线相比较所得P值
注：P < 0.05计为差异具有统计学意义。
注：PTH：×10−2 pg/ml；Ca、P：mmol/L；腺瘤体积大小：ml。
Figure 6. Comparisons of the mainly observational outcomes before and after MWA
图6. MWA术前与术后观测指标的比较
5. 讨论
该研究选取了我院2022年就诊的26例诊断为原发性甲状旁腺功能亢进症且进行超声引导下MWA的患者。包括11名男性，15名女性，平均年龄为50.29岁。PHPT流行病学显示，该病女性发生率是男性的三到四倍，且常见年龄为50岁以后，尸体病理显示，有一部分人终生携带甲状旁腺腺瘤 [8] 。MWA术前、术后监测患者血钙和iPTH水平，均有明显下降，至末次随访血钙、血磷、iPTH均在正常范围内，腺瘤体积明显缩小，手术达到预期效果。随访期间，无严重并发症发生，未随访到低钙血症导致手足搐搦等不良反应。术后15 d有1例患者出现血钙略高于正常范围上限，为2.54 mmol/L，但纠正饮食、多饮水后再次随访，至末次随访未追踪到血钙再次高于上限，且随访期间该患者iPTH均处于正常水平，考虑血钙升高不除外饮食影响。1例2枚腺瘤的女性患者在3 m至6 m随访期间，iPTH缓慢波动上升，至末次随访时iPTH为67.42 pg/ml，血钙为2.20 mmol/L，血磷为0.90 mmol/L，均未超过正常范围上限，超声未提示腺瘤体积增大，患者没有手足抽搐、乏力、恶心、呕吐、颈部不适、泌尿系结石等临床表现。在多个热消融治疗PHPT的研究中证实，消融前高iPTH和多发性结节是与疾病复发和术后持续高iPTH相关的独立危险因素 [3] [4] 。该患者术前iPTH为418.21 pg/ml，在左下和右下分别可见1枚甲状旁腺腺瘤，大小分别为1.2 cm*1.0 cm*0.7 cm、1.3 cm*1.1 cm*0.6 cm，在26例患者中处于较高iPTH水平，但数据较少，不支持进一步分析，目前没有足够证据证实复发。综上，该研究表明MWA治疗甲状旁腺腺瘤导致的原发性甲状旁腺功能亢进症有效性与优势性明显，且具有良好的安全性，可以作为可靠、有效的临床手段之一。但是，本研究选取患者例数不够多，对比的指标项数有限，骨骼、泌尿系统的远期随访尚未结束，仍具有局限性。
典型的PHPT具有高血钙、高尿钙、高尿磷、高iPTH、低血磷“四高一低”实验室指标改变。但大多数患者均无明显临床症状，仅表现为一项或多项实验室结果异常，故又称无症状性PHPT，针对这类人群，临床上需要评估肾脏、骨骼受累情况，密切随访观察 [9] 。针对有症状、需要治疗的甲状旁腺腺瘤患者，目前临床上治疗方法主要包括药物治疗、手术治疗、RFA、MWA、激光消融术等热消融方法 [10] 。其中药物治疗效果个体差异性大，病情易反复，而手术治疗存在术野内原发灶难以寻找或切除不干净、易损伤周围组织、外形不美观、术后手足抽搐、严重低钙血症并发症发生率较高等缺点 [11] [12] 。热消融术近几年成为治疗小结节的另一手段，与RFA主要依赖热传导不同，MWA不依赖于电流与组织进行热传导，而是施加高频率的电磁场，通过电介质滞后现象直接将组织温度上升至150℃，可以更迅速的进行更大体积的消融，不会考虑因水分子蒸发导致组织干燥从而影响治疗的进行，更适合更高阻抗的组织，比如肺、骨等 [13] [14] 。MWA创伤小、术后并发症少且效果显著，然而，MWA也有弊端，比如，术后可出现短暂的疼痛、局部血肿、暂时性喉返神经麻痹等，通过对多项随机对照试验结果进行分析得到，MWA的不良反应发生率为6.9%~11.6%，与手术治疗相比，两组术后并发症的发生率没有统计学差异 [4] [7] [15] [16] 。一般症状较轻，恢复快。目前头颈部病变的激光消融技术也在发展中 [17] ，已陆续有相关医疗机构开展激光消融治疗甲状旁腺腺瘤的临床研究，结论是对肿大的、有症状的甲状旁腺腺瘤进行激光消融是安全的，且患者耐受性良好，并且可以长期、持续地降低血清iPTH和血钙水平，但是例数相对少，仍需更强的数据证实 [18] 。
综上，超声引导下MWA治疗原发性甲状旁腺功能亢进症具有良好的安全性及有效性，患者在术后临床症状明显减轻，较外科手术相比，超声引导下MWA治疗甲状旁腺腺瘤所致PHPT时间短、创伤小、恢复快、并发症少，术后可以明显缩减结节大小，缓解症状。针对于用药效果不明显，易反复，患者一般状况差，传统手术受限或患者个人拒绝手术的情况下，MWA有独特的优势 [19] 。
声明
该研究已获得病人的知情同意。
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突。
NOTES
*通讯作者Email: nailongy@163.com