斜坡区恶性腺肌上皮癌1例并文献复习

Myoepithelial Carcinoma in Clivus Region: A Case Report and Literature Review

摘要: 目的：报道1例罕见的斜坡区恶性肌上皮癌，以提高对该疾病的认识。方法：回顾性分析2020年3月我科收治的1例斜坡恶性腺肌上皮癌患者的诊疗经过，包括症状、影像学特点、病理免疫组化、手术治疗及预后等内容；同时进行文献复习，总结该疾病的研究进展。结果：患者女，78岁，因头痛复视，伴左侧鼻腔嗅觉减退、血性分泌物30天来诊，颅脑MRI提示斜坡团块状长T1短T2混杂密度影，边界较清。综合评估患者疾病后行鼻内镜下颅底手术，术中见肿瘤位于中颅底，累及蝶窦、斜坡、双侧岩尖区，深达局部硬脑膜，组织病理提示恶性腺肌上皮瘤伴坏死，免疫组化示：CK+、CK7+、CK5/6+、P63+、CK20−、CDX2−、TTF1−、S100−、Pax8−。患者术中并发脑梗(非术区)，术后不明原因反复发热，经抗凝、调脂、抗感染治疗后逐渐好转出院。结论：肌上皮癌细胞形态学表现多样，免疫组化检查是较为可靠的诊断依据。治疗以手术切除为主，良好预后的关键是确保肿瘤切缘阴性和做好头颈部淋巴结的清扫。

Abstract: Objective: To improve the understanding of the disease, we reported a rare case of malignant my-oepithelial carcinoma in clivus region. Methods: A patient with malignant myoepithelial carcinoma in clivus region was admitted to our department in March 2020. The patient’s diagnosis and treat-ment process were analyzed retrospectively, including symptoms, imaging features, immunohisto-chemical, characteristics, procedure and prognosis; We also reviewed the literature about myoepi-thelial carcinoma to summarize the research progress of the disease. Results: A 78-year-old female patient came to our hospital for headache and diplopia, accompanied by decreased olfaction and bloody secretions in the left nasal cavity for 30 days. MR manifested a hypo-intense mixed mass shadow with clear boundary on T1WI and T2WI in clivus region. After a comprehensive assessment of the patient’s disease, endoscopic skull base surgery was performed. The tumor was found to be located at the base of the middle skull, involving sphenoid sinus, slope, bilateral rock apices, and deep into the local dura. The histopathology suggested malignant adenomyoepithelial tumor with necrosis, and immunohistochemistry showed: CK+, CK7+, CK5/6+, P63+, CK20−, CDX2−, TTF1−, S100−, Pax8−. The patient was complicated with cerebral infarction (non-operative area) during the operation and repeated fever for unknown reasons after the operation. After anticoagulation, lipid regulation and anti-infection treatment, the patient was gradually improved and discharged. Con-clusion: The morphologic manifestations of myoepithelial cancer cells are varied, and immuno-histochemical examination is a reliable diagnostic basis. Surgical resection is the main treatment, the key point in prognosis is to ensure that the tumor margin is negative and do a good job of head and neck lymph node dissection.

1. 前言

肌上皮癌(myoepithelial carcinoma, MEC)几乎完全由不同类型的肌上皮细胞分化而来，具有局部浸润性生长的特点 [1] ，约1/3患者发生转移和疾病进展 [2] ，一般认为是一种低度恶性肿瘤 [3] 。肌上皮癌占所有涎腺肿瘤的0.10%~0.45%，主要发生于腮腺(占29%~82%)，很少来自颌下腺、小唾液腺或上呼吸道；此外，口腔、咽喉部及间隙、鼻咽及鼻窦、泪腺、颞下窝、甲状腺等头颈部位见少数报道，大约1%的颅内肿瘤涉及斜坡 [4] ，累及斜坡的腺肌上皮癌甚为罕见。关于MEC的发生机制尚存在争议，部分学者认为肿瘤由多形性腺瘤或良性肌上皮瘤恶变而来，还有假说认为基因突变是重要的致病因素，例如PLAG1、HRAS和异质ARID1A融合突变，是目前MEC新发现的肿瘤标志物 [5] [6] 。本文主要介绍斜坡恶性肌上皮癌1例，并总结该疾病的研究进展。

2. 个案

患者女，78岁，主诉为头痛复视，伴左侧鼻腔嗅觉减退、流血性分泌物30天。患者于当地医院就诊发现颅底蝶窦占位，遂至我院行颅脑MRI，图像提示斜坡团块状长T1短T2混杂密度影，边界较清，病灶向前累及蝶窦，向下累及咽后壁，大小约37 * 30 * 3 mm，斜坡、双侧岩尖区、颈内动脉管内部及蝶窦后壁骨质破坏，鞍底骨质变薄。垂体形态、信号未见明显异常，余脑实质未见明显异常密度影，结合影像学检查考虑脊索瘤，见图1。专科查体发现患者右眼内斜视、外展神经麻痹，右眼既往白内障人工晶体植入史。综合评估后，患者于我院行鼻内镜辅助下颅底斜坡肿瘤、中颅底岩尖肿瘤切除术，并行颅底重建，术中见肿瘤位于中颅底，累及蝶窦、斜坡、双侧岩尖区，深达局部硬脑膜。术后病理提示恶性腺肌上皮瘤伴坏死，恶性成分为腺癌(中分化)，细胞中度异型性，核分裂像易见，免疫组化CK+、CK7+、CK5/6+、P63+、CK20−、CDX2−、TTF1−、S100−、Pax8−。术后转入ICU后发现患者出现左侧肢体肌力0级，考虑术中合并脑梗(非术区)，这与患者高龄、体弱、恶性肿瘤、术前血液高凝状态及术中失血等因素密切相关。患者术后反复发热，多次血常规检查未见明显感染征象，真菌及细菌培养阴性，完善检查后基本排除药物热、癌性热、颅内感染、上呼吸道感染可能。术后静脉头孢曲松经验性治疗2周停药，期间患者体温逐渐恢复正常，继续给予抗凝、调脂治疗，术后1月时患者肌力逐渐好转，出院时左侧肢体肌力恢复至2级。

Figure 1. Cerebral MRI showed that the tumor presented as a mixed density mass in clivus region

图1. 颅脑MRI见肿瘤表现为斜坡位置的混杂密度团块影

3. 讨论

MEC倾向发生于中老年患者，女性多见。头颈部肌上皮癌多数生长迅速，其中约30%~40%发生颈淋巴转移，约26.3%~47.0%发生血行性转移，最常见的转移器官是肝，其次是肺 [7] 。肉眼观，MEC的切面通常闪闪发光，呈黏液样或凝胶状；在显微镜下，这种肿瘤显现出一系列在结构模式、细胞类型和细胞间质等方面的多样性。一部分肿瘤由梭状排列的梭形细胞组成，另一部分肿瘤表现为上皮样细胞和透明细胞构成细胞巢和索样结构，易与脊索瘤或软骨肉瘤混淆。背景间质可为纤维性、黏液样、黏液样或软骨黏液样。此外，化生软骨、骨形成和钙化等病理改变也很常见 [8] 。根据肿瘤细胞的组织形态，肌上皮癌可分为透明细胞型、梭形细胞型、浆样细胞型、上皮样细胞型、混合型等，甚至多种细胞形态共存 [3] 。有研究认为浆细胞型及以巨核或异形核为细胞多形性特征的肌上皮癌预后较差，但也有研究认为肿瘤的预后与细胞类型没有关系，细胞类型是否影响肿瘤转移复发的生物学特性没有一致性结论。研究发现，恶性MEC可能具有核异型性、有丝分裂率异常、出现坏死区域和浸润性边缘等特征。目前关于唾液腺MEC的细胞学异型性和有丝分裂现象尚无共识。但对于原发于软组织和骨组织的MEC，Hornick和Fletcher的研究认为中度核异型性对恶性MEC的检出具有诊断意义，他们将正常细胞形态或轻度细胞异型性的肿瘤分类为肌上皮瘤或混合性肿瘤，中度至重度细胞异型性肿瘤分类为肌上皮癌或恶性混合性肿瘤 [9] 。

MEC患者的临床表现及影像学检查缺乏特异性，影像学上多表现为软组织密度影，具有侵蚀性特征，不均匀强化，CT和MRI可显示病灶的形态、范围、相邻骨质破坏情况、病灶内是否有钙化出血以及对周围组织侵犯情况 [10] ，但与其他恶性肿瘤难以鉴别。本文病例中患者因外展神经麻痹出现复视，这是斜坡区占位的典型表现。对于斜坡扩张性肿块，应考虑转移性和原发性肿瘤的可能，出于对病变发生位置和影像特征的考虑，患者入院时被误诊为脊索瘤。MEC的细针穿刺细胞学检查(FANC)确诊率低，难以与脊索瘤、腺样囊腺癌、多形性腺瘤等区别，尤其是MEC的上皮样细胞和透明细胞分布以及黏液样背景与脊索瘤相似度极高，仅有微小的差异是脊索瘤的肿瘤细胞更大，空泡化程度更明显。因此目前确诊主要依靠免疫组化，典型的肌上皮癌在组织病理学上表现为由双层细胞构成，即内层的嗜酸性腺上皮细胞和外层的透明肌上皮细胞构成的双向管状结构，因此免疫组化结果也具有两类细胞特性 [5] 。王晨星等在分析28例涎腺肌上皮癌患者的免疫组化结果后发现全角蛋白阳性表达率最高(92.3%)，其次是p63阳性表达率(91.7%)，S-100以及SMA的阳性表达率分别为54.5%和36%，而所有样本中癌胚抗原均表现为阴性染色，反映细胞增殖指标的Ki-67在62%患者样本中阳性表达，其阳性染色率从低于5%到20% [11] 。S-100蛋白仅在肌上皮癌外层细胞表现为阳性，有助于诊断肌上皮肿瘤并区别腺样囊腺癌。此外，波形蛋白阳性、Ki-67 > 10%、P53对于确诊以及预后有重要提示作用 [7] [12] 。不典型的EMC可表现为各种异常的结构(筛状、基底样、乳头状囊状等)和细胞学特征(双透明型、嗜碱性、皮脂腺分化，导管细胞大分泌分化、鳞状分化、高级别转化等) [13] ，多样化的表现为诊断带来困难。

美国学者研究473例腮腺肌上皮癌病例发现18.7%的患者有区域淋巴结转移，4.5%的患者有远处转移，3年和5年生存率分别为73%和64% [14] 。国内学者对278例头颈部肌上皮癌统计分析发现单纯手术以及术后放化疗患者5年生存率为45%~81%，死亡率为32.55%，复发率为43.15%，远处转移率为30.53%，颈部淋巴结转移率为18.75%。倪松等的研究认为单纯手术及手术加放疗与单纯放疗及单纯化疗效果显著，单纯手术组及手术加放疗组5年累计无复发生存率分别为55.6%和80.0%，但无统计学显著差异 [12] 。目前治疗肌上皮癌主张完整手术切除，术中确保切缘阴性对于降低复发率至关重要。部分患者术前未表现出，但术后容易出现淋巴结转移，所以对于首次手术时未见淋巴结转移的患者是否需要颈部淋巴结清扫存在争议。李春桥等报道了11例头颈部肌上皮癌，首次治疗前均未发现颈淋巴转移，却有4例术后发现颈淋巴转移灶。因此，头颈部肌上皮癌仍有行颈淋巴清扫术的必要 [7] 。肌上皮癌血行性转移率较高，必要时应行核素骨扫描，排除远处转移的可能 [15] 。放疗作为姑息性及辅助性治疗手段，是手术无法完整切除肿瘤或者预防淋巴结转移甚至血行转移的补充治疗，复发或恶性病例推荐辅助放疗。

Vázquez等分析207例MEC患者的生存分析资料发现中老年人MEC的预后良好，局部复发率在23%~80%，5年生存率可达91.3%、10年生存率可达90% [16] 。Luo对MEC数据库的分析显示：此类肿瘤的组织学分级和TNM临床分期与不良预后相关，放疗是影响MEC患者总生存期(overall survival, OS)的有利因素，降低了42%的死亡风险 [17] 。有研究认为术后放疗可以控制局部复发，特别是对于直径 > 4 cm的肿瘤。在决定对MECA进行化疗时应谨慎，对高危患者，建议进行辅助放疗。化疗的作用尚不清楚，虽然个别案例表示肌上皮癌对顺铂、5-氟尿嘧啶、紫杉醇和环磷酰胺化疗有效，但缺乏统计学证据 [18] 。此外有国内研究认为¹²⁵I种子植入似乎可以为复发或晚期患者带来良好的治疗效果。27例口腔颌面部肌上皮癌患者中有13例的肿瘤尺寸小于4 cm (8/8例患有原发性疾病，5/19例复发性患者)并接受了保守手术切除，然后植入¹²⁵I种子；其他复发性疾病患者的肿瘤大小大于4 cm，并进行了活检而未切除肿瘤，随后植入了¹²⁵I种子。中位随访时间为37个月(范围为6~105个月)。发现肿瘤大小和既往外部放疗史与总生存期无统计学联系，复发情况及肿瘤发生部位显著影响患者的OS率。原发疾病患者的5年OS率为100%、无复发生存期(relapse free survival, RFS)率为100%，显著高于复发疾病患者的5年OS率35%和RFS率25.3%；唾液腺肿瘤患者的5年OS率为67.4%，显著高于颅底根部肿瘤的5年OS率15.6% [19] 。除复发及肿瘤部位外，美国一项研究分析473例腮腺肌上皮癌病例后提出，淋巴结转移、病理高分化、晚期(III~IV期)肿瘤也是影响生存的高危因素 [14] 。

4. 结论

综上所述，肌上皮癌细胞形态学表现多样，免疫组化检查是较为可靠的诊断依据。治疗以手术切除为主，良好预后的关键是确保肿瘤切缘阴性和做好头颈部淋巴结的清扫，放疗和化疗可作为手术无法完整切除肿瘤或预防继发性肿瘤的补充治疗。

NOTES

^*通讯作者。