类风湿关节炎合并肺间质病变的研究进展

Research Progress of Rheumatoid Arthritis Combined with Lung Interstitial Disease

摘要: 肺损伤是类风湿关节炎(RA)最常见的关节外表现之一，而肺间质病变(ILD)是类风湿关节炎肺损伤的最常见甚至首发症状，其病因及发病机制尚不明确，本文阐述了目前国内外对类风湿关节炎合并肺间质病变(RA-ILD)的流行病学、病因及发病机制、病理改变、临床表现、辅助检查、诊断及治疗等多方面的研究状况，旨在为RA-ILD病变提供早期诊断及早期治疗的依据，提高患者生存质量，改善患者预后。

Abstract: Lung injury is one of the most common extra-articular manifestations of rheumatoid arthritis (RA), while lung interstitial disease (ILD) is the most common and even the first symptom of RA lung in-jury. The etiology and pathogenesis of ILD are still unclear. This article reviewed the epidemiology, etiology, pathogenesis, pathological changes, clinical manifestations, auxiliary examination, diagno-sis and treatment of rheumatoid arthritis complicated with lung interstitial disease (RA-ILD), aim-ing to provide the basis for early diagnosis and treatment of RA-ILD, improve the quality of life of patients and improve the prognosis of patients.

1. 概述

类风湿关节炎(RA)是一种慢性、系统性、全身性自生免疫性疾病，以滑膜炎和血管炎为基本病理改变，主要侵蚀小关节，逐渐出现关节软骨及骨破环，最终导致关节畸形及功能障碍。除关节受累外，皮肤、心脏、肺脏、眼部、肾脏等均可受累。肺损伤是类风湿关节炎最常见的关节外表现之一，而肺间质病变(ILD)是类风湿关节炎肺损伤的最常见甚至首发症状，称之为类风湿关节炎合并肺间质病变(RA-ILD)，RA-ILD的发病机制尚不明确，可能与遗传、免疫、环境、吸烟、药物等多种因素有关。而且有研究表明RA-ILD的早期临床表现多不明显，容易被漏诊，直至出现严重的肺纤维化、呼吸困难才被发现，严重的ILD还会造成呼吸循环衰竭而发生死亡 [1] 。目前国内外对RA-ILD的研究仍未达成共识，本文旨在综述RA-ILD的研究状况，为将来继续开展RA-ILD的相关研究及诊治提供线索和思路。

2. 流行病学

RA累及肺部可出现胸膜炎、肺内类风湿结节、肺动脉高压等多种改变，ILD是最常见的肺病变，早在1948年Ellman等人 [2] 就发现了RA与ILD的关系，其后众多关于RA-ILD的研究一一冒出，有研究 [3] 显示RA-ILD的发病率为7.7%~67%，我国研究也发现RA-ILD的患病率为30.12% [4] ，患病率的差异可能与年龄、性别、病程、种族、地域等多种因素有关。ILD是除心血管因素外最容易导致RA患者出现死亡的原因，与单纯性RA患者相比，RA-ILD患者的死亡率是其2~10倍 [5] ，严重损害了RA患者的预期寿命。

3. 病因及发病机制

遗传、免疫、环境、吸烟、药物等多种因素的相互作用破环了RA患者的免疫稳态，使其免疫系统异常激活，从而使血管和纤维结缔组织中T细胞向Th1和Th17等促炎细胞分化，它们分泌的细胞因子又激活B细胞，使其分化为浆细胞并分泌各种抗体，抗体及炎症因子形成的复合物可激活补体途径放大炎症反应，产生更多的促炎分子及炎症因子如TNF-α、IL-1、IL-6、GM-CSF等细胞因子进一步引起血管及纤维结缔组织的炎症和损伤，而肺间质中含有丰富的血管、纤维结缔组织，常成为损害的靶点 [6] 。

4. 病理改变

RA-ILD的病理类型可以参考特发性肺纤维化(IPF)的组织病理学分类，按照2001年美国胸科协会(ATS)/欧洲呼吸协会(ERS)将IPF分为7种病理类型：寻常型间质性肺炎(UIP)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、弥漫性肺泡损伤(DAD)、呼吸性细支气管炎(RB)、脱屑性间质性肺炎(DIP)、机化性肺炎(OP)、淋巴细胞性间质性肺炎(LIP) [7] 。研究发现多数RA-ILD患者病理类型为UIP，其次是NSIP [8] [9] 。UIP的HRCT表现为外周、胸膜下、基底部明显的网状异常，伴有蜂窝状改变，牵拉性支气管/细支气管扩张，肺结构变形 [10] ，NSIP的HRCT表现为外周、胸膜下、基底部对称毛玻璃样阴影，无蜂窝状改变 [11] 。Bendstrup等对RA-ILD患者的研究中发现了四种主要的HRCT型疾病，即寻常型间质性肺炎UIP (37%)、非特异性间质性肺炎(NSIP) (30%)、闭塞性细支气管炎(17%)和机化性肺炎(OP) (8%) [12] ，这一研究也表明UIP、NSIP是RA-ILD患者最常见的病理类型。

5. 临床表现

RA-ILD患者大多起病隐匿，早期常无明显临床症状和体征，仅表现为干咳或咳白色粘液痰，随着疾病的进展，可出现典型的临床特征进行性呼吸困难，以活动时为著；也可出现咳嗽，多为持续性干咳，少有咯血、胸痛及喘鸣。两肺底闻及的吸气末细小的干性爆裂音或Velcro啰音是ILD最具代表意义的临床体征 [7] 。RA-ILD患者晚期可出现杵状指，通常提示严重的肺结构破坏和肺功能损伤。ILD进展到晚期还可出现肺动脉高压及肺心病，进而表现为发绀，呼吸急促，P₂亢进，下肢水肿等征象，严重威胁RA-ILD患者的生存质量及预期寿命。

6. 辅助检查

6.1. 实验室检查

类风湿因子(RF)、抗CCP抗体、涎液化糖链抗原-6 (KL-6)、肺泡表面活性蛋白A和D (SP-A、SP-D)、肿瘤标志物CEA、CA199、CA125、CA153等对RA-ILD的诊断价值受到越来越多人的关注。

6.2. 胸部HRCT

绝大多数RA-ILD患者在X线上可表现为弥漫性浸润性阴影或网格状阴影，但X线分辨率低，在ILD患者的早期常表现为正常胸片，对疾病的早期诊断效果较差。HRCT是目前临床上诊断RA-ILD的最有意义的检查，其空间分辨率高，能更细致地显示肺部病变的程度及性质。有研究报道，HRCT对于ILD的早期诊断、病理分型、指导治疗、判断预后等具有重大意义 [13] [14] 。ILD的影像学表现包括弥漫性结节影、磨玻璃样变、肺泡实变、小叶间隔增厚、胸膜下线、网格影伴囊腔形成或蜂窝状改变 [10] [11] 。按HRCT的影像学表现可将ILD的病理类型分为7型，其中以UIP、NSIP最为常见 [15] [16] 。UIP、NSIP在HRCT上具有典型的病理改变，RA病史结合HRCT表现可以确诊RA-ILD [17] [18] 。

6.3. 肺功能检查

肺功能检查是呼吸系统常用的检查方法之一，是一种无创性物理检查方法，利于早期检测肺部病变或鉴别呼吸困难的原因，具有评估病情严重程度，判断预后等临床价值。ILD患者以限制性通气功能障碍及气体交换障碍为特征，通常表现为肺的顺应性下降，肺总量(TLC)、肺活量(VC)、残气量(RV)、一氧化碳弥散量(DLCO)等均减少 [19] 。肺功能检查不具有特异性，多种呼吸系统疾病均可表现为肺功能异常，但RA患者早期筛查肺功能有助于RA-ILD的早发现、早诊断、早治疗 [19] 。

6.4. 支气管肺泡灌洗(BAL)

支气管肺泡灌洗(BAL)是一种侵入性检查，正常支气管肺泡灌洗液(BALF)中细胞比例为：巨噬细胞 > 85%，淋巴细胞 ≤ 10%~15%，中性粒细胞 ≤ 3%，嗜酸性细胞 ≤ 1%。RA-ILD的肺泡灌洗液可以用来鉴别ILD的类型。研究表明UIP的BALF中以中性粒细胞为主，病死率较高，而NSIP的BALF中以淋巴细胞为最常见，预后较好 [15] [20] [21] 。BALF在RA-ILD的发病机制、影响因素等研究中也发挥着作用，发现了KL-6、MMP-7、SP-A、SP-D、CCL19、CCL21等多种与RA-ILD相关的生物标志物。

6.5. 肺组织活检

肺组织活检是一种有创性、侵入性检查，研究表明肺组织活检是ILD的金标准 [22] ，但极少数病人愿意行肺活检检查，而且HRCT的准确率可高达90% [23] ，因此临床上将HRCT作为首选及最有意义的检查手段。

7. 诊断标准

RA-ILD目前没有明确的诊断标准，需要风湿免疫科、呼吸科、病理科、影像科多个科室结合临床症状和体征、辅助检查等共同诊断。RA的诊断标准要符合1987年美国风湿病学会(ACR)修订的分类标准 [24] 或2010年ACR/欧洲抗风湿病联盟(EULAR)制定的分类标准 [11] 。ILD的诊断参考特发性肺纤维化(IPF)的诊断标准，即2013年美国胸科学会/欧洲呼吸学会新修订的特发性间质性肺炎的新分类标准 [25] 。

8. 治疗手段

RA-ILD不可治愈，治疗目的是延缓病情进展，改善生活质量、延长生存期。国内外对于RA-ILD的治疗尚无明确的指南标准，主要依靠临床医生的经验治疗，目前RA-ILD的治疗手段包括一般治疗、西药治疗、中药治疗、中西医联合治疗、肺移植等。

8.1. 一般治疗

加强病人教育与自我管理，建议患者戒烟，预防流感和肺炎，对休息状态是存在低氧血症(氧分 < 55 mmHg)的患者建议长期家庭氧疗，让ILD患者尽可能进行肺康复训练 [26] [27] 。

8.2. 西药治疗

糖皮质激素联合免疫抑制剂是目前临床广泛认可的治疗方案 [28] [29] ，其中甲泼尼龙联合环磷酰胺应用最为广泛，但此治疗方案对NSIP具有显著作用，而对UIP的效果不明显。另外在应用免疫抑制剂时应避免使用甲氨蝶呤、来氟米特，有研究表明这两种免疫抑制剂具有肺毒性，可以诱导ILD的发生 [30] 。可优先考虑使用环磷酰胺、吗替麦考酚酯、环孢素、他克莫司、硫唑嘌呤、雷公藤等DMARDs药物 [31] 。Hadjinicolaou AV等人认为抗肿瘤坏死因子(TNF)以及IL-6受体抑制剂会加重RA-ILD的肺部表现 [32] ，也有研究表示阿巴西普、利妥昔单抗、托法替布、吡非尼酮、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、伊马替尼等药物对改善ILD的肺功能，抑制肺纤维化具有积极作用 [8] [33] [34] [35] [36] 许多药物对RA-ILD的治疗效果都存在极大的争议，仍需更大临床样本或更多临床研究。

8.3. 中药治疗及中西结合

中医治疗上，多补气养血以治本，祛痰湿、化瘀血、通络以治标，RA-ILD的中药疗法可以分为5种，即分期论证、分型论证、分侯论证、分脏论证、经验方疗法等 [9] 。在临床上常以西医疗法为主，但近些年研究表明，将中药汤剂与西医疗法结合可稳定RA-ILD急性期病情 [31] 。

8.4. 肺移植

肺移植是目前治疗ILD的最有效的治疗方法，RA-ILD的年轻患者出现肺纤维化、肺动脉高压、肺功能严重障碍、呼吸衰竭时可考虑肺移植手术。

9. 结论

综上所述，目前关于RA-ILD的研究虽多，但其病因及发病机制、诊断、治疗均无统一的指南准则。然而研究表明，类风湿关节炎患者在确诊RA-ILD后中位生存期不足3年 [37] ，这意味着RA-ILD严重威胁了RA患者的生存质量及预期寿命，早期诊断，早期干预至关重要。因此RA患者应尽早筛查HRCT、肺功能、代表性生物标志物以便于早期发现ILD，另外RA-ILD的研究尚有不足，仍需多中心、多机构、更大临床样本的研究。