一例阿萨希毛孢子菌、白假丝酵母菌混合尿路感染病例分析

Analysis of a Case of Mixed Urinary Tract In-fection of Trichosporon asahii and Candida albicans

摘要: 患者，男，56岁，10年前曾行“左肾切除术”和“膀胱切开取石术”，4个月前因右肾多发结石并重度积水行“右侧输尿管双J管置入术”，2个月前诊断慢性肾衰竭，多次行血液透析治疗，1月前确诊膀胱恶性肿瘤(膀胱高级别浸润性尿路上皮癌)，现今因血尿3天入院。入院体温37.8℃，经头孢唑肟抗感染治疗仍反复发热。行中段尿培养，检出阿萨希毛孢子菌、白假丝酵母菌，予“哌拉西林他唑巴坦钠 + 氟康唑”治疗，经联合抗感染治疗3后天无发热。

Abstract: A 56-years-old male patient is in hospital based on chief complaint of hematuria. The patient un-derwent left nephrectomy and cystolithotomy 10 years ago. Four months ago, he underwent right ureteral double J tube placement due to multiple stones and severe hydronephrosis in the right kidney. Two months ago, he was diagnosed with chronic renal failure and received multiple hemo-dialysis treatments. The patient was diagnosed with high-grade invasive urothelial carcinoma of the bladder more than one month ago, and is now hospitalized for hematuria for 3 days. The body tem-perature at admission was 37.8˚C, and the patient still had recurrent fever after anti-infection treatment with ceftizoxime. Trichosporon asahii and Candida albicans were detected by urine cul-ture, then he was treated with piperacillin tazobactam sodium and fluconazole. After 3 days of com-bined anti-infective treatment, his temperature returned to normal.

1. 引言

阿萨希毛孢子菌(Trichosporon asahii)属于真菌界、担子菌门、银耳纲、毛孢子菌属，该菌广泛存在于自然界和人体部分器官，是一种条件致病菌，能够引起免疫缺陷患者各种机会性感染，是毛孢子菌属感染病例中最常见的致病菌 [1] - [6] 。全球首例毛孢子菌病报道于1970年 [7] [8] ，我国首例播散性毛孢子菌病报道于2001年 [9] ，我国首次分离及鉴定阿萨希毛孢子菌报道于2002年 [10] 。近年来，阿萨希毛孢子菌相关感染病例呈增加趋势。我们从一名膀胱高级别浸润性尿路上皮癌患者的中段尿中分离出阿萨希毛孢子菌及白假丝酵母菌，现报道如下。

2. 病例资料

病例描述

患者，男性，56岁，因“确诊膀胱恶性肿瘤1月余，血尿3天”于2022年11月9日入院。患者1个半月前因肉眼血尿就诊，经尿道膀胱检查，行“膀胱肿瘤等离子电切术 + 膀胱内血块清除术”，术后无肉眼血尿，无胸闷、气促、咳嗽、咳痰等不适。术后病理提示：1) (膀胱肿物)浸润性癌，癌组织浸润固有肌层，结合目前免疫表型，考虑高级别浸润性尿路上皮癌可能性大；2) (膀胱肿物基底部)可见浸润性癌成分；3) (膀胱边缘)可见浸润性癌成分。术后予每周行吉西他滨膀胱灌注化疗，10月29日行替雷利珠单抗200 mg治疗。3天前，患者无明显诱因出现肉眼血尿，现住院进一步治疗。自发病以来，精神、食欲、睡眠尚可，体重无明显变化。既往10年前曾行“左肾切除术”和“膀胱切开取石术”。2022年7月1日在当地县人民医院因“右肾多发结石并重度积水”行“右侧输尿管双J管置入术”。慢性肾衰竭病史2月余，肌酐最高1447 μmol/L，多次行血液透析治疗，近半月来肌酐下降暂不需透析。入院查体：体温37.8℃，脉率76次/分，呼吸19次/分，血压131/69 mmHg。专科检查：双肾区无隆起，右侧肋脊角轻度压痛及叩击痛，左侧肋脊角无压痛、无叩击痛；各输尿管压痛点无压痛；膀胱区无隆起、无压痛、叩痛。

入院检查，血常规：白细胞11.38 × 10⁹/L，红细胞2.29 × 10¹²/L，血红蛋白70.00 g/L。尿常规：隐血+++，红细胞+/HP，白细胞+++/HP。肾功能：白蛋白24.90 g/L，尿素29.4 mmol/L，肌酐772 μmol/L；泌尿系CT：1) 右侧泌尿系置双J管术后改变；2) 右肾多发结石；3) 右侧肾盂肾盏–右侧输尿管扩张积液；4) 左肾未见显示；5) 膀胱后壁增厚，结合临床考虑膀胱癌突破外壁、累及右侧输尿管壁内段。

住院治疗，临床予白眉蛇毒血凝酶止血、留置尿管、血液透析，以及头孢唑肟抗感染治疗。经头孢唑肟抗感染后，患者仍反复发热，体温最高39.8℃。全血培养提示“无细菌、无真菌生长”，故排除了血流感染的可能性，而中段尿培养检出阿萨希毛孢子菌、白假丝酵母菌，提示泌尿系统混合真菌感染，经请药学部会诊后予“哌拉西林他唑巴坦钠 + 氟康唑”联合抗感染，经联合抗感染3天后无发热，予继续抗感染治疗。

3. 中段尿病原学检查

取合格中段尿标本10 μL接种于哥伦比亚血平板、麦康凯平板、科马嘉显色平板，35℃孵育24 h，哥伦比亚血平板及科马嘉显色平板上均可见两种形态菌落生长，菌落计数明显大于10⁵ CFU/mL。对两种形态菌株分别取单个菌落接种于哥伦比亚血平板和科马嘉显色平板，纯化培养24 h后，分别取菌落制作菌悬液，用ID32C鉴定卡进行菌种判定、ATB fungus药敏卡进行药敏试验，35℃培养24~48 h后用ATB Expression机器进行结果判读，菌种鉴定结果显示为99%阿萨希丝孢子菌和99%白假丝酵母菌，药敏结果如表1。

Table 1. Antibiotics susceptibility testing of Candida albicans and Trichosporon asahii

表1. 白假丝酵母菌及阿萨希毛孢子菌药敏结果

4. 讨论

阿萨希毛孢子菌是一种条件致病菌，分布广泛，能够定植于人体部分器官 [11] 。该菌可根据其生长环境进行“酵母相”和“菌丝相”的形态转化；因“菌丝相”菌体体积较大，不能被单核细胞和中性粒细胞吞噬，从而导致了阿萨希毛孢子菌的感染 [12] 。其导致临床相关感染的高危因素主要为恶性肿瘤、肝硬化、肾功能不全、粒细胞缺乏、皮肤黏膜屏障受损、广谱抗菌药物和皮质激素以及免疫抑制剂的使用等。其中，中性粒细胞水平还是影响侵袭性毛孢子病预后的重要因素，如果无法纠正重度低中性粒细胞血症，可导致治疗失败 [2] [5] [13] 。本次所遇病例，中性粒细胞偏高，提示预后良好。

阿萨希毛孢子菌能够在介质表面形成具有结构化微生物群落的生物膜结构，可引起涉及多种医学植入物的生物膜相关感染 [3] [5] [6] [14] [15] [16] 。所以，导管等侵入性装置可作为附着载体，使得微生物群聚集，利于生物膜的生长，进而保护膜内致病菌逃避免疫吞噬、提高菌群菌株对药物的耐受性，使得致病菌持续释放。此外，还有报道认为，阿萨希毛孢子菌形成生物膜的最适温度为接近人体体温的30℃~35℃ [17] ，这表示人体环境有利于阿萨希毛孢子菌繁殖。

对于临床来说，阿萨希毛孢子菌感染病例的治疗仍旧是一个挑战，正确选择抗生素、及时用药对患者预后有积极影响。毛孢子菌之间的药敏谱存在较大差异，而阿萨希毛孢子菌对包括两性霉素B在内的多种抗真菌药物不敏感或耐药，从而增加了临床治疗难度 [18] 。根据Toriumi的报道显示，治疗阿萨希毛孢子菌感染，两性霉素B不可取，伏立康唑是首选药物，其次为伊曲康唑和氟康唑 [13] [19] [20] [21] [22] 。2014年毛孢子菌病诊疗欧洲指南也是推荐伏立康唑和氟康唑作为抗真菌治疗方案。相比较而言，氟康唑更易获取且价格更低，如果不能获取伏立康唑，可考虑“氟康唑 + 两性霉素B”联合用药，待病情好转后再单用氟康唑继续治疗 [21] [23] [24] 。

本病例为恶性肿瘤患者，经历多次外科手术，且术后每周行吉西他滨膀胱灌注化疗，右侧输尿管置入双J管，住院期间留置尿管并有应用抗生素的情况，各种高危因素导致该患者罹患阿萨希毛孢子菌及白假丝酵母菌混合尿路感染。引起尿路感染最常见的细菌是大肠埃希菌 [25] ，当临床医生高度怀疑患者尿路感染时，在中段尿培养结果出来之前，可根据大肠埃希菌经验用药。本案例患者，入院体温37.8℃，血常规白细胞11.38 × 10⁹/L，中性粒细胞7.74 × 10⁹/L，尿隐血+++，尿红细胞+/HP，尿白细胞+++/HP，临床在感染初期经验用药，予头孢唑肟抗感染治疗，经头孢唑肟抗感染后，患者仍反复发热，体温最高39.8℃。经尿培养确认是“阿萨希毛孢子菌 + 白假丝酵母菌”混合感染后，临床立即调整用药，予“哌拉西林他唑巴坦钠 + 氟康唑”联合抗感染，患者得到正确的用药方案，抗生素联合治疗3天后体温恢复正常。期间查血培养为阴性，提示未发展为阿萨希毛孢子菌侵袭性血流感染。联合抗感染治疗3天后，复查中段尿培养，持续检查出阿萨希毛孢子菌和白假丝酵母菌，说明致病菌仍在持续释放。

真菌培养耗时长、敏感性较低，临床在接收具备阿萨希毛孢子菌感染高危因素的患者时，可及时行真菌培养。另外，遵循留取规范，正确留取标本并及时送检、实验室工作人员及时初步报告临床医生，对指导用药能起到积极的作用。

NOTES

^*通讯作者。