1. 引言
肝硬化难治性腹水利尿药物(螺内酯160 mg/d、呋塞米80 mg/d)治疗至少1周或治疗性间断放腹水(约4000~5000 ml/次)联合人血白蛋白(20~40 g/次/d)治疗2周，腹水治疗无应答反应，出现难控制的利尿药物相关并发症或不良反应 [1] 。发生率约为5%~10%，会影响全身系统的正常功能运行，且提示预后不佳：2年死亡率高达50%，其中位生存期大于6个月 [2] 。西医治疗肝硬化难治性腹水的方式主要有：限钠、利尿、腹腔穿刺术放腹水、补充白蛋白、经颈静脉肝内门体静脉分流术(TIPS)、肝移植、腹水浓缩回收或肾脏代替治疗 [1] 等。中医学中，根据肝硬化难治性腹水临床表现，将其命名为“鼓胀”。正如《灵枢·水胀》中描述：“鼓胀何如？岐伯曰：腹胀，身皆大，大与肤胀等也，色苍黄，腹筋起，此其候也。”肝硬化难治性腹水本虚标实，为气滞、血瘀、水湿停腹中，是中医四大难症之一 [3] 。大量临床研究证实，中西医结合治疗肝硬化难治性腹水较单一使用中医或西医疗法更为有效 [1] [4] [5] 。故本文分为中医内治法和外治法两个方面，报道临床治疗肝硬化难治性腹水。综述如下。
2. 中医内治法
《灵枢·水胀》首记“鸡矢醴”一方治疗鼓胀，开启了中医药内治法治疗鼓胀的篇章。“鼓胀”病位在肝、脾、肾，病理因素为气滞、血瘀、水停腹中，气血水交结，邪盛而正衰较为棘手。现将中医内治法从不同的治疗方法大致分成：利水法、温补脾肾法、肝脾同治法、滋肾柔肝法、宣肺利水法、泻下法，各法同时兼顾行气、散血、排泄水湿。
2.1. 利水法
肝硬化难治性腹水的病机特点为大虚大实，邪实主要表现为腹胀大如鼓，小便短少。对这种腹大尿少的情况，《内经》强调“凡治本者十之八九，治标者惟中满及小大不利二者而已”，使用利水法，则治标之急。
2.1.1. 五苓散
五苓散是汉代仲景大师所创著名的利水方，被称誉为千古利水第一方，历代医家广泛用于蓄水诸证。侯浩彬 [6] 研究发现五苓散加减联合托拉塞米治疗肝硬化难治性腹水疗效确切，张洪新 [7] 临床实践发现五苓散加减联合小剂量奥曲肽与治疗肝硬化难治性腹水临床效果显著；五苓散加一味祛湿利尿、疏肝利胆退黄的茵陈，取名为茵陈五苓散，朱昌周等 [8] 应用其辨证治疗肝硬化难治性腹水，较西医治疗有明显的利尿消腹水、降酶退黄、提高血浆白蛋白及改善白蛋白/球蛋白比值作用；江赖云 [9] 自拟“补脾温肾利水方”，即五苓散加上车前子等药物，配合腹水超滤浓缩回输治疗肝硬化难治性腹水，也达到了快速消腹水、有效利用白蛋白、缩短疗程的效果。
2.1.2. 五皮饮
五皮饮出自《医方解集》，由大腹皮、五加皮、地骨皮、茯苓皮、生姜皮组成，《澹寮》言治“水病肿满，上气喘急，或腰以下肿”，有利水消肿之功。程红杰 [10] 使用五皮饮联合腹水回输治疗肝硬化难治性腹水，取得了不错的疗效：腹水明显消退、白蛋白合成提高、肝功能好转等。
2.1.3. 猪苓甘遂白芥子散
此自拟方仅有猪苓、甘遂、白芥子三味中药，磨粉成温水冲服使用。猪苓、甘遂是治疗肝硬化腹水的常用中药 [5] ，杨浦娟等 [11] 使用猪苓甘遂白芥子治疗肝硬化难治性腹水治疗30天，结果发现实验组30人24 h尿量、腹水分级、腹围减少及中医证候疗效评价均优于对照组。
2.2. 温补脾肾，行气、散血、排泄水湿
《素问·至真要大论》曰：“诸湿肿满，皆属脾”，若脾失健运，则水液无法升降布散，水液代谢平衡；《类经·鼓胀》记载：“内伤脾肾，留滞于中，则心腹胀满，不能再食，其胀如鼓，故名鼓胀。”脾肾阳虚，阳气推动气化能力减弱，则气滞、血瘀、水湿停滞，故形成肝硬化难治性腹水。因此温补脾肾之阳气，则气行、血散、水湿排泄。
2.2.1. 真武汤
刘渡舟治疗肝硬化腹水有十法 [12] ，其中法八便是选用真武汤以温补肾阳，化气利水。真武汤由茯苓、芍药、白术、生姜、附子组成，是仲景治疗脾肾阳虚，水湿泛溢经典方。党义红 [13] 使用真武汤加味治疗肝硬化难治性腹水发现：在不增加利尿剂的前提下，可使尿量明显增加，其能调节免疫力，改善肝功能，且不易使电解质紊乱，疗效稳固。
2.2.2. 刘凤斌教授自拟方
刘凤斌教授 [14] 根据“凡水肿等证，乃肺脾肾三脏相干之病……水唯畏土，故其制在脾”“脾主运化水液”等中医理论，提出从脾诊治肝硬化难治性腹水。从2016年始治疗一名乙肝肝硬化难治性腹水患者，腹水未见再发，存活至今。其处方如下：白术、土茯苓、紫苏梗、太子参、蒲公英、枳壳、大腹皮、半枝莲、黄芪、五指毛桃、当归、赤芍、黄芩、泽兰、连翘，视其症状加减。
2.2.3. 温阳利水方
王晶 [15] 自拟温阳利水方，可暖肾阳、燥脾土、利水湿，导乱经之水自小便而去。其组成为：附子，桂枝，泽泻，黄芪，白术，熟地黄，山萸肉，山药，茯苓，猪茯苓，牡丹皮，大腹皮，鳖甲，生姜皮。其方配合腹水超滤浓缩回输治疗47例肝硬化难治性腹水，临床数据表明可明显抑制肝纤维化，控制腹水。
2.2.4. 滋阴健脾活血利水汤
刘绮 [16] 在常规西药治疗的基础上加用滋阴健脾活血利水汤(干地黄、黄芪、沙参、枸杞子、炙鳖甲、龟板、阿胶、党参、茯苓、白术、赤芍、当归、丹参、泽兰、三七、川朴、茯苓、猪苓、大腹皮)及隔甘遂灸，临床实践证明在减退腹水、延长患者的生存期方面获益。
2.2.5. 益气健脾活血利水方
此方由茯苓、炒白术、益母草、猪苓、泽泻、丹参、香附、川芎、党参、木香、大腹皮、黄芪组成。方中运用大量黄芪以健脾益气，消肿利湿。曹燕飞 [17] 使用该组方配合腹腔置管，较对照组明显能提高血白蛋白、利小便排腹水、减少并发症。
2.2.6. 黄芪汤
黄芪汤由炙黄芪、炙甘草组成，以此基础方，推动全身气血运行，调节内在脏腑功能。刘福妍 [18] 根据肝硬化难治性腹水患者的具体情况辨证加减，发现使用黄芪汤配合常规西医治疗有助能恢复。此外，研究发现黄芪注射液治疗肝硬化难治性腹水疗效于血清蛋白及肾功能尚可 [19] [20] 。
2.3. 肝脾同治行气、散血、排泄水湿
《金匮要略》曰：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾……故实脾，则肝自愈。此治肝补脾之要妙也。”肝主疏泄，有贮藏血液、调节血液流量的功能。见肝之病，其疏泄调达失常，则影响到脾运化失常，水湿内停。故肝硬化难治性腹水患者常肝郁血瘀，脾壅水堵，久而气血虚损。以下运用肝脾同治，活血化瘀方法来治疗肝硬化难治性腹水。
2.3.1. 调营饮
调营饮来自王肯堂《证治准绳》，由赤芍、川芎、当归、莪术、延胡索、槟榔、瞿麦、葶苈子、桑白皮、丹参、大黄组成，临床上用于肝硬化难治性腹水之肝脾瘀血尤为有效。殷冬林等 [21] 使用调营饮加减联合奥曲肤治疗肝硬化难治性腹水，发现在增加尿量、减轻体重、改善肝功能指标等方面疗效优于单用奥曲肽。
2.3.2. 吴寿善教授治疗自拟方
吴寿善教授 [22] 对于治疗肝硬化难治性腹水总结出以下经验：湿浊阻滞、肝郁血瘀是其病因，脾气虚弱是该病的基本表现。结合多年的临床经验，拟方茵陈、茯苓、白术、黄芪、生大黄、炮山甲、鳖甲、丹参、车前草、黄连，使用自拟方治疗该病临床效果较佳。
2.3.3. 软肝活血利水饮
软肝利水饮(丹参、赤芍、泽兰、三七、茜草根、黄芪、五爪龙、大腹皮、猪苓、泽泻、车前子、鳖甲、龟版、紫河车、生甘草)具有益气活血、养肝健脾、通调水液枢纽的作用。通过临床观察，本方与西药联用对瘀血内阻型肝硬化难治性腹水具有一定的疗效 [23] 。
2.3.4. 软肝利水方
谢露等 [24] 使用自拟方软肝利水方(柴胡、车前子、楮实子、桂枝、滑石粉、茯苓、猪苓、白术、煅牡蛎、鳖甲、王不留行、水红花子)联合逐水方脐敷治疗肝硬化难治性腹水肝郁脾虚水停证，提高患者免疫力，使腹水消退，且无明显不良反应。
2.3.5. 化瘀益肝汤
吴永顺等 [25] 研究化瘀益肝汤(茵陈、丹参、茯苓、猪苓、泽泻、川朴、郁金、生黄芪、三棱、莪术、红花、大黄、大腹皮、鳖甲)配合西医治疗肝硬化难治性腹水患者，发现其作用机制为扩张肝血管、舒通肝脏微循环、增加血流量，从而缓解门静脉高压，改善肝脏微循环，促进肝细胞修复。
2.3.6. 养肝补血利水汤
由黄芪、党参、白术、当归、桃仁、鳖甲、阿胶、紫河车、茯苓、木通、泽泻、青皮、木香、桂枝组成养肝补血利水汤，王彤光等 [26] 用于治疗肝硬化难治性腹水，发现有利于腹水消净与减少腹水复发几率。
2.4. 滋肾柔肝，行气、散血、排泄水湿
《景岳全书·肿胀》云“盖水为至阴，故其本在肾”，肾者水脏，主津液，具有调节体内水液代谢平衡的作用。肾脏阴阳失衡、“开阖”功能失司，则水液潴留。肝肾同源，肝硬化难治性腹水中，兼顾二者，能使阴阳平衡，肝肾之阴升，成天地之交泰。由此应用滋肾柔肝法，使肝硬化难治性腹水消退。
2.4.1. 强肝利湿饮
唐国文等 [27] 拟强肝利湿饮(柴胡、陈皮、熟附子、茵陈、丹参、白芍、龟版、当归、茯苓皮、猪苓、大腹皮、苍术、醋鳖甲)以发挥健脾滋肾、活血利水之效，其配合西医治疗肝硬化难治性腹水，能有效地阻止肝纤维化，缓解门静脉高压。
2.4.2. 滋肝利水饮
滋肝利水饮由沙参、龟板、鳖甲、淮山药、猪苓、贞子、旱莲草、泽泻、太子参、楮实子、茺蔚子、生甘草组成。熊文生等 [28] 临床实践发现，配合西医治疗可消退肝肾阴虚型肝硬化难治性腹水。
2.4.3. 自拟方
顾宏图等 [29] 运用有补益肝肾、利水散结的功效自拟方联合腹水浓缩回输治疗肝硬化难治性腹水，运用自拟方实验组较对照组有效促进肝脏解毒及排泄功能的恢复，提高了肾小管血流量及肾小球滤过率。其组方如下：炒鳖甲、石斛、女贞子、枸杞子、生牡蛎、炒白术、桂枝、黄芪皮、猪茯苓、紫丹参、汉防己、泽泻。
2.5. 宣肺利水法
朱丹溪认为治疗鼓胀应兼顾肺气的宣肃升降，肺主行水，使用提壶揭盖之法，取其“以升为降”之意，使肺气得宣，气机通畅，小便得利。据此，刘茵等 [30] 提出肝硬化难治性腹水可从肺论治，从肺间接利水，即用苏叶、桔梗、杏仁、麻黄等性味辛散之药开宣肺气。研究发现其方能明显改善腹胀、乏力、食少等症状，提高患者的24 h尿量，有效控制腹水复发。且患者的生活质量改善，生存期延长。
2.6. 泻下法
西医单纯使用利尿剂等常规疗法对肝硬化难治性腹水疗效差，不能有效降低腹内压。刘毅 [31] 证实早期合理使用大承气汤辅助治疗肝硬化难治性腹水所致腹腔高压综合征患者，可有效减少腹水量、快速缓解腹胀不适、降低腹内压，也能改善肾功能、减少并发症的发生。
3. 外治法
近年来随着中医药的不断深入研究，中医外治法治疗肝硬化难治性腹水方面取得了较大的进展，以中药敷脐法较常见，另外还有中药肠道给药等方法。外治法既不增加患者的经济负担，也可以给限制中药汤剂应用的患者提供了中药治疗，且无毒副作用，不失为一种有效的治疗方法。
3.1. 中药敷脐法
中药敷脐法的理论源于《黄帝内经》经络学说，脐为神阙穴，有治疗水肿、小便不利的作用，其归属为有总任一身之阴经、调节阴经气血之功的任脉。药物通过神阙穴，联络全身经络，调节气血脏腑。另外，肝硬化门脉压力增高，侧支循环形成与开放，腹壁静脉与肝脏下腔静脉间形成通道 [32] ，将药物调和后敷贴至脐部，过有利于药物透皮吸收入进入肝脏，从而发挥治疗作用。
3.1.1. 麝黄膏
许多临床研究发现麝黄膏可以显著改善肝硬化难治性腹水患者尿量、腹围等，也能通过改善门静脉、脾静脉血流动力保护肝脏，提高肝脏合成功能 [33] [34] 。其联合结肠透析方(生掌叶大黄、槐米、蒲公英，煅牡蛎各30 g)，可使血管活性物质下降，促进肝细胞再生，明显减少腹水 [35] [36] [37] 。
3.1.2. 腹水膏
腹水膏与麝黄膏仅相差一味药，由蟾酥10 g、人工牛黄1 g、葱白2根、甘遂20 g组成；邢枫等 [32] 用其制成脐贴治疗肝硬化难治性腹水，不仅能减少腹水，还能降低血小板凝集、减少血内皮素产生、降低门脉压力，促进肝再生。
3.1.3. 十枣汤
严光俊 [38] 应用十枣汤外敷料脐部治疗肝硬化难治性腹水，治疗一周后便发现患者尿量、腹围明显改善，且未造成电解质紊乱、肝肾功能异常波动。
3.1.4. 逐水方
逐水方组成有黄芪、醋甘遂、三棱、莪术、大腹皮、干姜、冰片。谢露 [24] 等用逐水方脐敷联合软肝利水方治疗肝硬化难治性腹水脾虚水停证，发现可有效使患者腹水消退，免疫力提高。
3.1.5. 消腹水方
消腹水方(生大黄、琥珀、甘遂、沉香)按2:1:1:1的比例研成细末) 5 g，以姜汁调和如泥，制成5分硬币大小、稍厚的药饼敷脐上，此法临床单用即有效，与腹水超滤浓缩静脉回输法联用效果更显著 [39] 。
3.1.6. 自拟方
自拟方一由莱菔子、汉防己、地龙、砂仁组成，陆增生等 [40] 研究已证实使用脐敷贴治疗组患者在24小时腹围、尿量以及乏力、腹胀等消化道症状均较治疗前改善，血肾素、血管紧张素、醛固酮水平较治疗前均下降；自拟方二由生大黄、莱菔子、制甘遂、丁香促成，陆增生 [41] 在西药对症治疗基础上采用中药复方内腹联合外敷共同治疗肝硬化难治性腹水，能提高疗效，降低体重、缩小腹围；自拟方三药物组成：生大黄、制甘遂、莱菔子、人工麝香、沉香、丁香、冰片。邢枫等 [32] 使用其外敷联合中药内服、西医药治疗肝硬化难治性腹水，发现有助于患者血清蛋白及肾功能恢复；自拟方四只有大黄、芒硝两味药，柏圣还等 [4] 使用大黄芒硝敷脐配合常规西医治疗实验组的肝硬化难治性腹水患者30天，发现患者腹水有效减少。
3.1.7. 单味中药
甘遂泄水之力颇峻，有泄水消肿，消肿散结之功，服用时可连续泻下，使潴留之水饮排出体外。刘绮 [16] 在常规西药治疗的基础上加甘遂末脐灸，使腹水消退、肝功能改善、白蛋白提升，有效控制腹水复发；地龙性咸，寒，归肝、脾、膀胱经，有利尿的作用。鲜地龙洗净加白砂糖，捣成糊状敷脐，颜胜 [42] 应用去治疗肝硬化难治性腹水，发现减退腹水、利尿疗效明显，且无毒副反应。
3.2. 肠道给药
经肠道给药方式药物能够经肠道黏膜进行吸收，可减少肠道内源性毒素的吸收情况，可避免发生消化道不良反应，可降低并发症发生概率。对于肝硬化难治性腹水患者，裴艳涛等 [43] 在常规西医治疗方式的基础上联合中药结肠透析(肠道给药自拟方一组成如下：赤芍、栀子、虎杖、大腹皮、厚朴、茜草、茵陈、大黄、泽泻、半枝莲、猪苓、枳实、黄芪)，在改善肝功能指标、促进康复方面，取得了满意的疗效；夏明伟等 [44] 使用肠道给药自拟方二(补骨脂、桂枝、茯苓、赤芍药、大腹皮、生大黄、生山楂、败酱草)，发现不仅可以减少肠源性内毒素的产生，还能加速肠道细菌及内毒素的排出，改善患者肝、肾功能，降低病死率；林日武 [45] 用肠道给药自拟方三(补骨脂、桂枝、茯苓、赤芍、大腹皮、生大黄、生山楂)，也可得出上述结论；唐国文等 [27] 使用结肠道给药自拟方四(大黄、番泻叶、丹参、煅牡蛎)稀释后用肛管插入肛门25 cm做保留灌肠1 h，配合西医治疗肝硬化难治性腹水患者，发现其能有效抑制肝纤维化，达到减轻门静脉高压、减少腹水的目的。
4. 小结
肝硬化难治性腹水西医治疗方法局限，中医药治疗肝硬化腹水历史悠久，优势明显，通过配合中医内治、中医外治法，可显著临床治疗功效，使患者在腹水减少、肝肾功能改善、白蛋白提升、缓解门静脉高压、腹水复发等多方面获益。中医外治法更是能直达便所，可代替患者不能口服药物或者限制入量的情况使用。且无毒副反应，能减少患者治疗周期、减轻患者经济负担、改善患者预后、提高患者生命质量，值得临床推广。但也存在不足之处，目前关于中医药治疗肝硬化难治性腹水的研究及临床报道仍以小样本为主，病例有限，缺少大样本、多中心、长期性的研究，且未形成统一的技术规范。此外，其辨证施治存在主观性，缺乏统一标准，相关药物的作用机制及多种药物的协作机制也待进一步探究。中医药应用前景广阔，未来需加强中医药治疗肝硬化难治性腹水的研究，为临床提供更高质量的依据，形成中西医结合治疗肝硬化难治性腹水的诊疗方案，推动中医药广泛运用及发展。
NOTES
*通讯作者。