中医干预帕金森病睡眠障碍的临床进展

Clinical Progress of Traditional Chinese Medicine Intervention for Sleep Disorders in Parkinson’s Disease

摘要: 帕金森病(Parkinson’s Disease, PD)是一种多发于中老年人的神经系统变性疾病，临床常见以运动迟缓、静止性震颤、肌强直为主的运动症状，还可见睡眠障碍、便秘、体位性低血压、精神和认知障碍等非运动症状；目前西医在改善PD非运动症状的效果不佳，中医药特色疗法在这一方面则具有一定的优势。本文就近几年关于帕金森病睡眠障碍(Parkinson Disease with Sleep Disorders, PDSD)的中医药特色治疗研究进展做一综述。

Abstract: Parkinson’s Disease (PD) is a neurodegenerative disease that commonly occurs in middle-aged and elderly people. Clinically, the common motor symptoms are bradykinesia, resting tremor, myotonia, and non-motor symptoms such as sleep disorders, constipation, orthostatic hypotension, and men-tal and cognitive disorders can also be seen. At present, the effect of Western medicine on improv-ing the non-motor symptoms of PD is not good, and the characteristic therapy of traditional Chinese medicine has certain advantages in this aspect. This article reviews the research on the characteris-tics of traditional Chinese medicine treatment of Parkinson’s Disease with Sleep Disorders (PDSD) in recent years.

1. 引言

帕金森病(Parkinson Disease, PD)，又名震颤麻痹(paralysis agitans)，是一种常见于中老年的神经系统变性疾病，其典型的病理特征是黑质——纹状体多巴胺能神经元变性死亡和路易小体形成 [1] 。运动迟缓、静止性震颤、肌强直是最常见的临床运动症状，非运动症状包括睡眠障碍、便秘、排尿异常、多汗、体位性低血压、流涎及性功能障碍等自主神经功能障碍和精神认知障 [2] ，其中帕金森病睡眠障碍(Parkinson Disease with Sleep Disorders, PDSD)最为常见，其发病率达65%~95% [3] ，且睡眠障碍与PD的发生存在相互因果联系，诸如PD患者长期服用拟多巴胺类药物可能会导致睡眠障碍，而睡眠障碍引起脑组织氧合受损、神经炎性等进一步加重PD的风险 [4] [5] 。有研究表明部分PD患者非运动症状会比运动症状出现得早，有时长达5年 [6] ，据统计95%的PD患者嗅觉功能减退症状早于其运动症状的发生 [7] ，以至于部分患者最先是因为非运动症状来就诊而漏诊，且非运动症状后期会严重影响患者的生活质量 [8] 。目前西医针对PDSD的睡眠辅助药物多采用非苯二氮卓类药、苯二氮卓类及三环类抗抑郁药，郑海华等 [9] 研究表明，右佐匹克隆作为非苯二氮卓类药，具有催眠、镇静、抗焦虑等效果，是目前PDSD常用药物之一。但有相关研究报道PD患者长期使用睡眠辅助药物易出现认知障碍、日间嗜睡等副作用 [10] [11] 。相比之下，中医药特色疗法在治疗PD非运动症状方面则具有一定优势，除了能有效改善睡眠问题，还具有无毒副作用、抗焦虑抑郁等优势，在一定程度上能减慢PD疾病的进展，提高患者生活质量。本文现将近年来中医药特色疗法治疗PDSD的研究进展做一综述。

2. 病因病机

帕金森病在中医属于“颤证”范畴，“颤证”亦称“振掉”、“颤振”、“震颤”，是以头部或肢体摇动颤抖，不能自制为主要临床表现的一种病证。有关颤证记载在内经已有描述，如《素问·至真要大论》曰：“诸风掉眩，皆属于肝”，“掉”即颤振之义，指出病位属肝；《灵枢·本神》中提到：“肝藏血而主筋，肝气虚则恐惧，实则怒，怒则气上而筋急，恐则气下而筋弛。”指出了肝血、肝气对筋脉的影响，肝血不足或肝气亏虚导致筋脉失养而见颤证。《素问·脉要精微论》中又云：“骨者髓之府，不能久立，行则振掉，骨将惫矣”，指出了病变与“髓”相关，肾主骨生髓，肾精依赖肝血的滋养，肝血的化生有赖于肾精的气化，肝肾阴阳相互滋生，相互制约，肾虚肝木亏，宗脉失于濡养，盖水不涵木，虚风内动，渐成颤证。《素问·玉机真脏论》载：“脾胃者，五脏六腑之海，气血之源……其华在四肢，其变见于色。”再次强调脾胃的功能与四肢紧密相连，脾胃强盛推动气血运行以滋养四肢肌肉，使其强健有力，脾胃虚弱则肌肉失养故见颤。

总的来说，本病病位在筋脉，与肝、脾、肾等关系密切，主要病机为肝风内动，筋脉失养，病理性质总属本虚标实，病理因素为风、火、痰、瘀 [12] 。

睡眠障碍在中医归属于“不寐”的范畴。《灵枢·寒热病》中总结失眠的主要病机——“阳入阴，阴出阳……阳气盛则瞋目，阴气盛则暝目。”指出阴阳调和是保障正常睡眠的基础，阳气盛盛行于外则醒，阴气盛藏于内则眠，阴阳不调则致失眠。《灵枢·本神》载：“肝藏血，血舍魂”，指出不寐与肝相关，肝血不足，魂不守舍，则致不寐。《素问·逆调论》又载：“阳明者胃脉也，胃者，六腑之海，其气亦下行，阳明逆，不得从其道，故不得卧也。下经曰‘胃不和则卧不安’，此之谓也。”，强调不寐与脾胃的关系密切；然《冯氏锦囊秘录·卷十二》又云：“是以壮年肾阴强盛，则睡熟而长，老年阴气衰弱，则睡轻而短”提及不寐又与肾阴盛衰相关。结合历代医家总结的经验，由此可见不寐病性属本虚标实，病机为阴阳失调，病变脏腑主要涉及到肝、脾、肾脏。

综上可知，颤证与不寐二者病变均涉及到肝、脾、肾三脏，病性总属本虚标实，故治法有异曲同工之妙。

3. 临床治疗

3.1. 中药治疗

3.1.1. 肝肾论治

肝主疏泄，调畅气机，肝气不舒，气机不调，阳气不能藏于内，则致不寐；另“肝藏血，血舍魂”，肝血不足，魂不守舍，则致不寐；又“肾者，主骨生髓，上荣于脑”，髓海空虚，日久则气血更虚，致神失所养故见不寐。治法当以滋肝补肾或补肾活血。为了探讨龟鹿二仙汤加减方对PDSD的治疗效果，霍绮雯等 [8] [13] 将160例肝肾亏虚型PDSD患者随机分为两组，一组给予基础治疗和艾司唑仑，另一组在此基础上加服龟鹿二仙汤加减方(含龟甲30 g、鹿茸10 g、党参15 g、枸杞10 g、川牛膝30 g等)，经过8周的治疗，发现后者的总有效率显著高于前者(P < 0.01)，并且其ESS评分较前者明显降低(P < 0.05)，而PDSS评分较前者明显升高(P < 0.05)。李敏等 [14] 将120例PD患者随机分成治疗组60例和安慰剂对照组60例，两组均予以美多芭等西药基础治疗，治疗组服用加用补肾活血中药，对照组加用安慰剂，治疗9个月后，治疗组患者的PDSS评分较对照组显著下降(P < 0.01)，说明肾活血中药用于改善PD患者睡眠质量具有疗效稳定、不易反弹的优点。宋亮等 [15] 将80例非运动症状的肝肾阴虚型PD患者随机分为对照组与观察组各40例，对照组予多巴丝肼片，观察组在对照组用药基础上加用止颤汤(含天门冬、玄参、山茱萸、龟甲、地龙各15 g，丹参、牡蛎、龙骨各30 g，胆南星、僵蚕、川芎、天麻各10 g，蝉蜕6 g，蜈蚣1条、全蝎3 g)，治疗3个月后使用帕金森病非运动症状问卷表(NMSQuest)进行疗效评估，观察组治疗总有效率82.50%明显高于对照组62.50% (P < 0.05)，说明止颤汤联合多巴丝肼片能明显改善肝肾阴虚型PD患者的非运动症状。吴春岚等 [16] 将76例早中期帕金森病睡眠障碍患者随机分为对照组39例以及治疗组37例，对照组予以除多巴胺受体激动剂以外的西药开放性治疗，治疗组在对照组用药基础上加用安神止颤方(酸枣仁、夜交藤、郁金、景天三七、姜黄等)，治疗6周后，治疗组在PD睡眠量表(PDSS)评分以及加速度记录仪参数解析(包括睡眠效率(SE)、入睡延迟时间(SL)与最低5 h活动量(L5))均较对照组有明显改善(P < 0.05)。

3.1.2. 脑神论治

脑为元神之首，“诸髓者，皆属于脑……诸血者，皆属于心”，心主神明主血脉，若心脑失养，则神无所归而不寐，故治当养心充脑。潘卫东等 [17] 采用双盲设计将51例存在睡眠障碍的PD患者随机分为治疗组(n = 26)和安慰剂组(n = 25)，两组均予以常规西药治疗，治疗组加服养血清脑颗粒，安慰剂组加服安慰剂，治疗12周后进行疗效评估，结果显示治疗组患者日常活动与生理节律(DP-BR)、SL、SE以及L5的变化较治疗前明显改善(均P < 0.05)，而安慰剂组无改善。潘先芳等 [18] 亦对养血清脑颗粒对PD患者日间过度嗜睡状态的疗效进行临床观察，其将90例存在日间过度嗜睡状态的PD患者随机分为治疗组(n = 45)和对照组(n = 45)，对照组予以西药基础治疗，治疗组在对照组基础上加用养血清脑颗粒，研究结果显示治疗前、治疗后4周、8周、12周治疗组患者日间嗜睡状态较治疗前显著改善(P < 0.05)，而安慰剂组患者无明显改善。两项临床观察研究表明养血清脑颗粒改善PD能够患者的睡眠症状，疗效确切。

3.2. 针灸治疗

睡眠障碍是帕金森病(PD)的常见并发症，包括失眠、白天嗜睡、快速动眼睡眠行为障碍等。这些睡眠障碍的发生率高达50%，尤其是在PD的晚期 [19] 。导致睡眠障碍的原因可能有多种，例如PD导致的多巴胺能神经元退行性变化，影响了脑内控制睡眠的结构，如蓝斑、中缝核等；或者是PD患者长期使用大剂量的多巴胺能药物，引起药物性睡眠障碍等 [20] 。针灸作为一种传统的中医疗法，已经被发现对PD的睡眠障碍有明显的治疗效果 [21] ，在一项涉及20名PDSD患者研究中，大约有85%的PD患者在接受了针灸治疗后睡眠障碍得到改善 [22] ；另外一项纳入57名帕金森病睡眠障碍患者研究中，分别随机接受针刺治疗和假针刺治疗，最后发现针刺组的睡眠质量如睡眠效率、总睡眠时间等得到显著改善 [23] 。其机制可能涉及增加神经递质的水平、促进神经营养因子的释放、抑制神经细胞的凋亡和氧化应激、增强神经突触的可塑性和调节基底神经节回路的功能 [24] [25] 。针灸不仅可以改善PD患者的睡眠质量，还可以对PD的运动症状和非运动症状有所帮助，可以在一定程度上对当前指南推荐的药物治疗进行替代补充，从而提高患者的生活质量 [22] 。

张京峰等观察54例PD患者睡眠障碍，对照组予抗帕金森病常规口服药，治疗组在对照组的基础上合用神阙穴隔药灸(将麝香末约0.02 g纳入脐中，再取其科室研制的炼脐接寿散[制乳没、人参、猪苓、荜拨、续断、厚朴、两头尖，按1:0.5:0.5:1:1:1:0.5配制]填满脐孔，用艾炷[艾炷底盘直径与面圈内径相同，约1.2 cm，高约1.5 cm]施灸20壮)治疗2个月，结果显示治疗组疗效明显优于对照组(P < 0.01)。Shulman LM等 [26] 的研究发现85% PD患者接受针灸治疗后有较好的睡眠改善。黄娜等 [27] 将伴有失眠症状的PD患者40例，随机分为对照组和治疗组，两组患者均予美多巴治疗，治疗组患者联合应用方氏头针，治疗四周后进行疗效评估，结果显示，治疗组UPDRS和PSQI评分均显著低于对照组(P < 0.05)，且治疗组睡眠症状改善的有效率为95%，显著高于对照组(P < 0.05)。此外，尚有在动物实验研究表明针刺可增加下丘脑神经元中的GABA水平和升高GABA(A)受体的表达能力从而调整睡眠 [28] 。

综上所述，针灸治疗PDSD具有较好的疗效。针灸作为传统医学特色疗法之一，在一定程度上比中药具有绿色安全、时长短、疗效快、无不良反应和双向调节的优势，故而越来越被广大患者接受和喜爱。目前针灸治疗失眠的有效性已得到了普遍的认可 [29] [30] [31] ，而由于目前样本量太小，针灸治疗PDSD的临床观察不够全面不具代表性，因而针灸对PD睡眠障碍的研究仍需不断地拓展。

4. 结语

PD患者睡眠障碍发生率较高，严重影响了患者的生活质量，且部分PD患者非运动症状出现时间早于运动症状，甚至可能会加重运动症状，所以提早重视PD患者非运动症状并及时治疗是很有必要的，且有利于提高患者的生活质量。目前普遍采用的仍是西医的药物对症治疗，但其存在药物副作用、药物依赖性、维持时间短等缺点。相比之下，中医治疗善从整体观、辨证论治等角度着手，且中药治疗因其绿色安全、作用时间久、无药物依赖性的优势，有着广阔的研究前景。虽然中药治疗尚且取得了较好的认可，但针灸治疗由于目前样本量小、大量临床试验中缺乏统一的观察指标等，针灸治疗PD睡眠障碍的疗效得不到公认的认可。因此，针灸治疗PD睡眠障碍有待进一步研究和探讨，也将会是未来研究的热点。

NOTES

^*通讯作者。