急性心梗患者早期心室重构的相关研究

Research on Early Ventricular Remodeling in Patients with Acute Myocardial Infarction

摘要: 心室重构是急性心肌梗死患者病程推进过程中的重要的适应性改变，了解心室重构并在其早期加以遏制能积极有效的改善心梗患者的预后，阻止其向心衰发展的进程。本文将从早期心室重构的定义、发生机制、治疗等方面对心室重构进行概述。

Abstract: Ventricular remodeling is an important adaptive change in the progression of patients with acute myocardial infarction. Understanding ventricular remodeling and curbing it in its early stages can actively and effectively improve the prognosis of patients with myocardial infarction and prevent their progression to heart failure. This article will provide an overview of ventricular remodeling from the aspects of its definition, mechanism, and treatment.

1. 引言

随着我国科技、经济的飞速发展，国民生活质量日渐好转，在高盐高脂饮食结构改变及老龄化进程快速推进的影响下，中国心血管疾病的发病人数正在持续增长，心血管疾病也成为导致居民死亡的首要原因 [1] 。急性心肌梗死(Acute Myocardial Infarction, AMI)作为心血管疾病中致死率很高的疾病引起了大众更多关注，其中接近30%的急性心梗患者在发病后会发生不良心室重构(Ventricular Remodeling, VR)表现 [2] ，进而发展至心力衰竭(Heart Failure, HF)阶段，严重影响心梗患者的生活质量。因此积极预防不良心室重构，阻断心力衰竭进程是改善急性心梗患者预后的重要方式。

2. 国内外研究现状

2.1. 早期心室重构的定义

首次使用专业术语“心梗后心室重构”这种表述是在1982 [3] 年Hockman和Buckey的研究中用来描述急性心肌梗死后坏死的心肌被纤维瘢痕组织来替代的过程。后来通过不断研究总结 [4] ，将心室重构定义为一种心肌细胞分子之间因受到各种损伤而发生的一系列病理生理改变，其特征以心脏结构和功能发生改变为主，临床上主要表现为心腔扩大、心肌肥厚等，并且发现这一过程可以影响心梗患者的生存预后，是导致心梗患者心功能恶化的重要因素。近年来，有学者将心室重构按照时间长短重新定义，将不良心室重构分为早期心室重构和晚期心室重构，弥补既往在其定义方面的不明确 [5] 。其中早期心室重构多发生于急性心梗后24~72内，梗死面积的大小是其重要的影响因素，临床上以心室腔扩大、心肌细胞坏死为主要表现；晚期心室重构的发生是一个长期变化的过程，通常在心梗后数月甚至1年左右才开始表现，主要以心肌细胞肥大、凋亡和弥漫性纤维化表现出来。

2.2. 心室重构的发病机制

急性心肌梗死后心室重构改变是一个涉及多系统、多种细胞因子的复杂病理过程，有关这方面国内外都已经有很多研究，主要有以下几方面：肾素–血管紧张素–醛固酮系统调节、梗死区炎症因子浸润、细胞自噬过程、信号通路改变及心肌梗死区域胶原蛋白异常增生等，其中神经激素调节轴的参与对已经有肾损害的心梗患者显得尤为重要。肾素–血管紧张素–醛固酮系统的长期慢性激活，使血管紧张素II (Angiotensin II, Ang II)和醛固酮(aldosterone)大量产生，这两者均参与心室重构中心肌细胞肥大、心肌间质纤维化及心肌细胞凋亡在内的病理过程 [6] 。

2.3. 心室重构的诊断

有关心梗后心室重构的生物学标志物和诊断方式一直是近年来国内外竞相研究的焦点之一。对于能预测急性心梗后是否发生心室重构的标志物，国内外专家有相同的意见，国内研究中指出血清氨基末端脑钠肽前体(N-terminal pro brain natriuretic peptide, NT-proBNP)、血清心肌肌钙蛋白I (Troponin I, cTnI)在发生心事重构改变的患者中远高于未重构的患者 [7] ，提示NT-proBNP、cTnI可以作为预测心梗患者发生心室重构的指标。国外也有相关表述，还提出炎症反应标志物，细胞外基质更新标志物，微小核糖核酸(micro ribonucleic acid, microRNA)都可作为心室重构的预测指标 [8] 。在影像学诊断方面，心室重构的判定依赖于评估心室形状和功能，临床上通过超声心动图(Echocardiography examination)或心脏磁共振(Cardiac magnetic resonance, CMR)进行。心脏磁共振 [9] 是评估心室容积和功能的黄金标准，能准确监测心梗部位并量化梗死面积，并通过左室收缩末期容积(Left ventricular end-systolic volum, LVESV)及左室舒张末期容积(Left ventricular end-diastolic volume, LVEDV)来判断心梗患者的预后情况。但是因为其操作繁琐，对于要观察早期心室重构的患者来说，超声心动图检查则更为便利 [10] ，能通过观察左室射血分数(Left ventricular ejection fraction, LVEF)、左室收缩末期内径(Left ventricular end systolic diameter, LVESD)、左室舒张末期内径(Left ventricular end diastolic diameter, LVEDD)快速预测心梗患者早期心室重构的发生率，当LVEF阈值范围<50%或LVESV增加>15%或LVEDV增加>20%可诊断为心室重构。

2.4. 再灌注治疗

目前急性心梗的治疗方法包括药物溶栓疗法(Thrombolytic therapy)和经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous coronary intervention, PCI)等。美国心脏病协会、欧洲心脏病协会以及我国的一些诊疗指南中均指出急性心梗发生后12 h内行经皮冠状动脉介入治疗可以快速恢复梗阻血管有效的血流灌注，减小梗死面积挽救坏死心肌组织，提高心梗患者的生活质量。国外的相关研究则指出，急诊直接PCI治疗的效果远超药物溶栓治疗。但是在行PCI治疗后，仍然会有一部分患者发生心室重构。国外有研究指出 [11] ，在接受PCI治疗的前6个月AMI后出现进行性LV重塑的患者百分比为32.2%。这与Bolognese等人的研究结果一致 [12] 他们发现284名接受PCI治疗AMI的患者中有30%的患者在6个月时出现LV扩张且左心室舒张末期容积指数(Left ventricular end-diastolic volume index, LVEDVI)增加>20%。也与Loboz Grudzien等人的发现一致 [13] 他们发现88名接受PCI治疗AMI的患者中有24%发生了进行性LV扩张。此外，欧洲心脏杂志2011年发表的一篇评论文章指出，梗塞后心室重塑在约30%的有心肌梗死病史的患者中发生 [2] 。另外，在Arnautu, DA [14] 的一项研究中也有相关表述，该研究纳入首次AMI成功PCI后LVEF ≥ 50%的患者。以24个月为节点，根据患者的LVEF是否保持≥50%或降至<50%，将患者分为两组。最终发现26%的患者LVEF下降至50%以下，41%的患者出现LV重构，8%的患者因心衰住院。且射血分数降低的患者再次入院治疗率明显更高。因此，评估急性心梗患者导致此结果的独立预测因素显得极其重要，国内一项前瞻性队列研究就此方面做出了贡献 [15] ，该研究旨在评估多参数心脏磁共振检查对急性心梗患者心室重构的预测价值，以初次PCI后急性LVEF > 40%的STEMI患者123例为研究对象，所有患者在PCI后接受急性(3~7天)和随访(3个月) CMR。根据有无心室重构，将患者分为心室重构组和非心室重构组。分析结合CMR的多个高危特征对心室重构的预测价值，结果指出：每搏输出量 < 51.6 ml、全周应变 > −13.7%、梗死面积 > 39.2%、微血管阻塞 > 0.5%、心肌挽救指数 < 43.9这5个CMR特征与心室重构相关。≥3个CMR高风险特征的组合是心室重构的独立预测因子，在该患者队列中具有超出传统风险因素的增量预测价值。国内研究则发现心梗后PCI治疗的时机非常重要，急性心肌梗死后行PCI治疗的时间越早 [16] ，术后心室重构的发生率越低，术后若早期应用脑钠肽(Brain natriuretic peptide, BNP)可以通过调节神经内分泌激素 [17] ，改善血管内皮功能，进一步改善患者心功能及预后。对于急性心梗高发的超高龄老年人来说，PCI治疗的获益更为明显，此类患者行PCI术治疗不仅可以有效的保护患者心脏血管的内皮细胞功能和抑制炎症反应，降低住院率，而且可以明显改善患者近远期心脏功能，可以有效提升患者的5年生存率 [18] 。

2.5. 肾损伤与心室重构

2.5.1. 患病情况

肾功能不全(Insufficiency of kidney function)和心血管疾病是当前卫生保健系统的两个挑战性疾病 [19] 。在美国，超过660,000的人患有晚期肾病，并且已经达到干预的程度，有468,000的美国人正在接受透析治疗 [20] 。随着中国老龄化趋势的发展，慢性肾脏病(Chronic kidney disease, CKD)在中国的发病率也在逐年增加，估计影响中国超过11%的老年人口 [21] 。肾小球滤过率(Glomerular filtration rate, GFR)是反映肾小球滤过功能最直接、客观的指标，但是直接测定对检验设备要求高、临床推广不便，通常使用估计肾小球滤过率(Estimate glomerular filtration rate, eGFR)来评估肾功能水平。目前临床广泛使用Cockcroft-Gault公式来计算估计肾小球滤过率。当患者eGFR < 60 ml/min/1.73m²时，可诊断为GFR下降，基于eGFR慢性肾脏病分级，此类患者处于CKD 3期，有研究表明CKD 3期提示肾功能储备已经受损，应对其他病理性损害的能力降低，其心肌梗死的患病率也较高 [22] ；当患者eGFR < 30 ml/min/1.73m²即CKD分期处于4~5期时则需进一步肾脏替代治疗。在杜克电生理遗传和基因组研究(EPGEN)中，估计肾小球滤过率降低10 ml/min/1.73m² [2] ，死亡率增加48% [23] ，主要心脏事件占慢性肾脏病(CKD)患者死亡的近50% [24] 。肾功能不全是心血管疾病的常见并发症，并且是导致死亡的重要独立危险因素，反之亦然 [25] 。据报道，多达40％的慢性心力衰竭患者患有CKD [26] 。此外，进行性心力衰竭可导致肾脏充血和炎症因子激活，并进一步导致肾功能恶化。

2.5.2. 治疗

在韩国的一项回顾性研究中对患有心血管疾病伴肾功能不全的患者用药进行了分析 [27] ，研究对心血管疾病有效的药物包括他汀类药物、抗血小板治疗、肾素–血管紧张素阻滞剂是否同样对合并肾功能不全的患者同样受益。最终结果表明，肾功能恶化的冠状动脉疾病(Coronary artery disease, CAD)患者与肾功能正常的患者临床参数比较死亡率更高，心力衰竭发生率也更高；还发现，合并肾功能不全的老年冠心病患者急性心肌梗死和严重冠状动脉狭窄的发生率较高，但有创血运重建干预率较低，肾素–血管紧张素阻滞剂用药率也较低，但对心室重构的影响并没有可靠的数据支持。SGLT2抑制剂是最近验证的HF疗法，显示出对心脏和肾脏的良好作用 [28] 。经皮冠状动脉介入治疗是治疗心肌梗死的主要方法，具有较高的可操作性和安全性 [29] 。但由于PCI时使用大剂量造影剂，造影剂体积大可能会直接损伤肾脏或在肾小管损伤、肾缺血等情况下加重肾脏滤过后的损伤 [30] 。所以一旦患者出现肾不足，PCI后造影剂肾病的发生率可能相当高，造影剂肾病(Contrast-induced ne-phropathy, CIN)已成为老年心梗患者医院获得性急性肾损伤的常见原因，并且肾病会大大增加死亡率和发生败血症、出血、呼吸衰竭等严重并发症的风险 [31] [32] 。因此，研究如何改善心肾功能不全患者的预后成为临床研究的热点。已经为这种预防开发了多种预防方案(例如，钙拮抗剂、N-乙酰半胱氨酸、利尿剂和血液透析)。但由于造影剂剂量和种类不同、其他药物具有肾毒性等原因，造影剂肾病的发生率仍约为8%。近年来研究发现 [33] ，曲美他嗪(Trimetazidine, TMZ)可降低CIN的发生率，此研究以310名接受择期PCI的肾功能不全老年患者为研究对象，观察CIN的发生率，最终发现曲美他嗪是CIN的保护因素，因此预防性给予TMZ可预防行PCI的老年肾功能不全患者CIN的发生，对患者肾功能具有一定的保护作用。在另一项 [34] 为明确前列地尔对肾功能不全患者经皮冠状动脉介入术后造影剂肾病的预防作用的研究最终可证明在水化基础上联合前列地尔可进一步挽救肾小球滤过功能，与其他学者结果相似 [35] [36] 。但是该项研究样本量较小，结果存在一定误差。后 [37] 来的研究逐渐将急性肾损伤(Acute kidney injury, AKI)将心室重构联系起来，终发现AKI可作为心室重构发展的独立危险因素，AKI后出现心室重构的患者可能有更差的临床结果。

3. 小结

综上所述，急性心梗患者的预后与心室重构的发生率密切相关，按照目前的医疗水平，我们可以通过急诊冠脉介入治疗挽救患者生命，并对心梗患者长期监测，通过观察实验室指标如NTproBNP及利用超声心动图观测患者LVEF、LVEDD、LVESD等指标判断患者是否进行心室重构改变并在早期采取干预措施。同时我们也明确有急性肾损伤表现的急性心梗患者后期心血管不良事件的发生率更高，也已经有研究指出通过药物治疗等方式积极干预，但是目前肾损伤对心梗患者心室重构的影响主要聚焦于PCI术后造影剂肾病，合并慢性肾损伤的急性心梗患者在PCI术前肾功水平与早期心室重构即心梗发作后72 h内心脏变化的相关性研究较少，值得进一步探索和研究。

NOTES

^*通讯作者。