肝细胞癌微血管侵犯的治疗进展

Advances in the Treatment of Microvascular Invasion in Hepatocellular Carcinoma

摘要: 虽然肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)采用以根治性切除手术切除为核心的多方式、多学科治疗方式，但术后5年复发率仍达到70%，肝移植术后复发率约为35%。术后肿瘤复发是影响肿瘤患者预后的重要因素，多项研究表明微血管侵犯(microvascular invasion, MVI)是HCC术后早期复发及预后不良的独立危险因素。但是MVI需要术后病理确诊的方式严重限制了其临床价值。本文将从肝细胞癌MVI治疗方案进行文献综述。

Abstract: Although hepatocellular carcinoma (HCC) is treated with a multimodal and multidisciplinary ap-proach centred on radical resection with surgical excision, the 5-year postoperative recurrence rate still reaches 70%, and the recurrence rate after liver transplantation is about 35%. Postoperative tumour recurrence is an important factor affecting the prognosis of tumour patients, and several studies have shown that microvascular invasion (MVI) is an independent risk factor for early post-operative recurrence and poor prognosis of HCC. However, MVI requires postoperative pathological confirmation of diagnosis, which severely limits its clinical value. In this article, we will review the literature from the therapeutic options of MVI in hepatocellular carcinoma.

1. 引言

目前术前精准预测MVI仍较为棘手，但通过联合肿瘤学特征及影像学定性及定量相关特征可对高危患者进行重点检测，进而早期干预以改善预后。针对MVI患者的治疗将从以下三方面进行阐述。

2. 术前对高危人群进行治疗

2.1. 术前抗病毒治疗

既往研究表明，HBV相关HCC患者MVI发生率较高 [1] [2] [3] 。术前高HBV病毒DNA载量是MVI的独立风险因素 [4] [5] 。在Li等 [5] 人的研究中，将术前接受至少一种抗病毒药物治疗90天以上的HCC患者与直接接受手术的患者对比MVI的发生率。结果表明，与未接受抗病毒治疗组相比，抗病毒治疗组的MVI发生率下降9.9%，同时发现术后6个月、1年及2年复发率f分别下降9.2%、12.5%、13.8%。Wang等 [6] 系统回顾了已发表的关于HBV相关性HCC术前抗病毒治疗的文献，并试图评价其与MVI发生率的相关性。所有这些研究均包括HBV相关的HCC患者，无论是否接受手术抗病毒治疗，并在肝切除术后检测MVI。结果表明，与未接受抗病毒治疗相比，术前抗病毒治疗可使HBV相关HCC患者MVI的相对风险降低40%。然而，抗病毒治疗减少微血管侵犯的机制尚不清楚。研究表明 [7] ，pERK在未经抗病毒治疗的HCC患者中被激活，但在抗病毒患者中未被激活，表明抗病毒治疗可以通过影响MAPK/ERK信号通路的激活来减少MVI的发生。因此，抗病毒治疗可能有助于防止MVI的形成，改善HBV相关HCC的不良预后。尽管这6项研究均为非随机对照试验，但结合之前的高质量研究显示抗病毒治疗有助于降低原发性肝癌的发病率 [8] ，我们相信抗病毒治疗对预防MVI形成很重要。

2.2. 术前TACE

TACE目前是几项指南推荐的中期肝细胞癌的有效治疗方法 [9] [10] [11] [12] 。Li等 [13] 的研究结论认为，术前至少接受一次TACE治疗可以改善巨大HCC (直径 ≥ 10 cm)肝切除术后的OS和RFS。Zhou等 [14] 和Guo等 [15] 进行的回顾性研究表明，对于BCLC B期疾病的HCC患者，术前TACE联合肝切除可能比TACE或单独肝切除获得更好的肿瘤学结局，但不会显著减少围手术期并发症。然而，其他研究未能显示术前TACE的任何显著生存获益。一篇综合了21篇文章的荟萃分析 [16] 表明，术前TACE似乎不能改善早期HCC患者的预后。因此，Yang等 [17] 人探讨了术前TACE是否可以降低MVI的发生率。他们通过倾向评分匹配进一步筛选入组患者，然后进行多变量回归分析。结果表明，术前TACE对MVI的发生率无影响。同时，他们的研究结果也表明，术前TACE对肝癌患者肝切除术后的DFS和OS影响不大。目前尚无证据支持术前TACE可以降低MVI的发生率。大多数研究表明，术前TACE治疗不能改善早期HCC患者的预后。因此，我们不建议术前TACE治疗以减少MVI形成。

3. MVI高危肝癌患者外科治疗

3.1. RFA不能治愈MVI高风险的HCC患者

RFA不能治愈MVI高风险的HCC患者。许多指南认为射频消融(RFA)是小肝癌的另一种一线治疗选择 [9] [10] [11] [12] 。许多研究的结果已经证明，小肝癌的RFA可以达到与手术切除相同的总生存率，尽管它可能容易引起残留癌并且具有较差的RFS [18] 。RFA能否治愈MVI的HCC患者？考虑到RFA治疗不能完全评价标本，Imai等 [19] 人筛选了MVI的三个独立预测因子，并建立了MVI预测模型。结果显示，在接受RFA的患者中，具有2~3个MVI独立风险因素的患者的OS显著较差，RFS短于具有0~1个独立风险因素的患者。韩国的一项研究得出了类似的结论 [20] 。通过建立MVI预测模型，Li等人首先将接受RFA治疗的患者分为高风险组和低风险组，然后进行倾向性分析和KM分析。结果表明，RFA治疗组患者的DFS显著短于解剖性肝切除组患者(2年RFS率：30.6% vs. 90.0%；HR：4.83；95%CI：2.21~10.54)。最后，他们得出结论，患有MVI的小肝癌患者不适合RFA。然而，这两项研究也有不足之处。首先，它们都是小样本量的回顾性研究。仅使用小样本数据建立MVI预测模型会影响分组的可靠性。其次，这些研究的随访时间相对较短，仅提供了无瘤生存率的信息。这些因素都影响了结论的可推广性。仍需进行大样本、多中心的前瞻性研究。

3.2. MVI高危HCC患者的解剖性肝切除术

回顾性研究比较了HCC MVI患者解剖切除和非解剖切除的安全性和肿瘤学结局 [21] 。根据7项研究结果，AR组5年生存期明显长于NAR组(RR: 0.76, 95%CI: 0.65~0.89, P < 0.01)。基于12项研究，AR对DFS的总体HR具有显著优势(HR: 0.64, 95%CI: 0.45~0.91, P < 0.05)。不幸的是，这两项研究没有根据肿瘤大小进行亚组分析。近来，Hu等人进行了一项研究 [22] 。首先，他们建立并验证了HCC患者MVI的预测模型。采用MVI预测模型将HCC患者分为高危组和低危组，比较解剖性切除和非解剖性切除对预后的影响。结果表明，无论肿瘤大小如何，对于MVI高危组的HCC患者，解剖切除组的复发率和死亡率均低于非解剖切除组。综合起来看，这些结论似乎相互矛盾。最新的荟萃分析并没有解决关于外科医生是否应该根据肿瘤大小对MVI的HCC患者进行手术治疗的疑问。对于有足够剩余肝脏体积的HCC伴MVI患者，解剖性肝切除术是首选，而具有足够手术边缘的非解剖性切除术仍然是另一种选择 [23] 。

3.3. 非解剖性切除术中切缘宽度的重要性

非解剖学切除的宽度。如果无法解剖切除，如何在手术中改善MVI患者的预后？2000年，Poon等 [24] 人比较了两组手术切缘窄(<1 cm)或宽(≥1 cm)的患者。他们发现手术切缘的宽度并不影响HCC患者术后的复发。随后，Shi等 [25] 人对169例接受手术切除的患者进行了一项前瞻性研究。结果显示，宽切缘(2 cm)患者的术后复发率明显低于窄切缘(1 cm)患者，并可提高5年总生存率。Zhong等 [26] 对7项关于手术切缘的研究进行荟萃分析后得出结论，与窄切缘(< 1 cm)相比，宽切缘(≥ 1 cm)可显著改善HCC患者的预后(5年OS: OR: 1.76, 95%CI: 1.20~2.59, P < 0.01; 5年DFS: OR: 1.69, 95%CI: 1.37~2.08, P < 0.01)。一项国际多机构研究(包括404例T1期HCC患者)显示，切除边缘 > 1 cm并不能改善T1期患者解剖性肝切除术的肿瘤学结局。然而，它可以降低接受非解剖切除术的T1 HCC患者的复发率 [27] 。Wang等人将904例孤立性HCC患者(直径 ≤ 5 cm)分为窄切缘组(<2 mm)和宽切缘组(>2 mm) [28] 。Han等 [29] 人发表了一项关于手术切缘和MVI对根治性切除术后HCC患者影响的多机构研究，结果表明，广泛的切除范围明显改善了MVI患者的预后。一项对929例MVI患者的回顾性研究显示，MVI患者的宽手术切缘(≥1 cm, n = 384)具有更好的5年无复发率(71.1% vs. 85.9%, P < 0.001)和总生存率(44.9% vs. 25.0%, P < 0.001)。根据该文章，进行多变量分析后，狭窄RM和阳性MVI的风险比最高，OS和RFS降低(OS: HR: 2.96, 95%CI: 2.11~4.17; RFS: HR: 3.15, 95% CI: 2.09~4.67) [30] 。因此，有学者建议，对于术前预测有MVI高风险的患者，应进行宽切缘肝切除。综上所述，根据上述手术方法的相关研究，我们认为手术方法对HCC伴MVI患者的DFS和OS有显著影响。应充分评价现有MVI预测模型的敏感性、特异性和普适性。然后，应用术前评估模型筛选MVI高危人群，选择合适的手术方式。

4. 术后挽救性治疗(R0肝切除术后MVI的HCC患者的管理)

4.1. 经动脉治疗

目前，经动脉治疗，主要是辅助性经动脉化疗栓塞和肝动脉灌注化疗，是晚期不可切除肝癌或肝切除术后存在高危预后因素的患者的主要治疗选择 [9] [10] [11] [12] 。然而，对于肝动脉化疗栓塞术是否能减少肝癌MVI患者的复发并提高生存率仍存在争议。Sun等 [31] 人回顾性分析了322例肝切除术后MVI的HCC患者。其中137例患者在术后第4周接受TACE治疗。结果表明，接受pa-TACE治疗的MVI患者的早期RFS、晚期RFS和OS均优于仅接受肝切除术的MVI患者。Ye等 [32] 人回顾性研究了519例接受R0手术切除的HCC患者。在他们的研究中，患者被分为MVI组(n = 260)和无MVI组(n = 259)。在MVI组中，与仅接受肝切除术(LR)的患者相比，接受LR + TACE治疗的患者的RFS (中位RFS：37个月 vs. 13个月)和OS (4年，67.5% vs. 53.9%)显著更好。在无MVI的患者中，LR + TACE组与仅LR组之间的RFS或OS无显著差异。有趣的是，本研究中的pa-TACE在肝切除术后1、3和6个月进行。

最近，Chen等 [33] 人对12项研究(包括1项RCT研究和2项前瞻性研究)进行了荟萃分析，研究了pa-TACE对MVI HCC患者的预后价值。5年OS率有利于术后TACE而非单纯HR (OR: 0.59; 95%CI: 0.48~0.73)，838例患者接受HR+术后TACE治疗，1078例患者仅接受HR治疗，10例患者术后TACE治疗的3年无病生存率较长(OR: 0.50; 95%CI: 0.41~0.60)和5年无病生存率(OR: 0.58; 95%CI: 0.46~0.73)。但值得注意的是，在这些文献中，术后TACE的时间、频率和药物并不相同。

综上所述，我们认为肝细胞癌手术切除的患者，如果病理诊断考虑MVI，应尽早接受TACE治疗，尤其是对于肿瘤直径 > 5cm、多发结节的患者。TACE方案取决于患者全身和肝功能的恢复。

4.2. 放射治疗

研究表明，与TACE相比，术后放射治疗可能为合并MVI的HCC患者提供更好的RFS。一项研究 [34] 回顾性分析了117例伴有MVI的B型肝炎病毒(HBV)相关HCC患者。根据术后辅助治疗将患者分为两组(RT组和TACE组)，并进行倾向评分匹配(PSM)以调整基线特征的差异。结果表明，RT组的RFS显著长于TACE组的RFS (25.74 ± 8.12个月vs. 9.18 ± 1.67个月)。两组之间的OS无显著差异。一年后，作者 [35] 发表了关于RT治疗的非随机研究结果。将合并MVI的HCC患者分为RT组(n = 29)和对照组(n = 30)，对照组接受抗病毒治疗。结果表明，与标准术后治疗相比，肝切除术后辅助放疗对肝癌合并MVI患者提供了更好的RFS。但是，未观察到OS的显著差异。

最近，Yang等 [36] 人发表了一项关于MVI HCC患者术后辅助治疗的荟萃分析，他们指出，与pa-TACE相比，术后放疗可减少HCC伴MVI患者根治性切除术后的复发。但我们发现这一结论是基于Wang等的研究，需要多中心、大样本前瞻性研究来验证。目前，我们的团队认为，“对于HCC合并MVI患者，RT优于TACE”的现有证据水平明显不足，在解释这些研究的结论时应谨慎。

4.3. 分子靶向药物及免疫抑制剂

目前的研究表明，索拉非尼和乐伐替尼在改善晚期不可切除肝细胞癌患者的PFS和OS方面具有优异的性能 [35] [36] [37] 。一些流行的指南已将索拉非尼和乐伐替尼视为晚期不可切除肝细胞癌患者的一线治疗。一项三期随机对照试验显示，手术切除后的肝癌患者接受索拉非尼治疗并未改善其DFS，但增加了索拉非尼副作用的发生率，如腹泻、手足皮肤反应和疲劳 [37] 。根据他们的定义，患有一个肿瘤加上微血管浸润、卫星肿瘤、分化差的显微镜外观或多模块肿瘤的HCC患者被定义为具有高复发风险。中等风险定义为单个肿瘤(≥2 cm)，具有高分化或中度分化的显微镜外观和MVI或卫星肿瘤。亚组分析表明，基于复发风险的中位至复发时间或总生存期方面，治疗组间无显著差异。Huang等 [38] 团队进行的一项包含肝切除术后MVI的HCC患者小样本的回顾性研究显示，接受索拉非尼治疗后，3年DFS为56.3%，3年OS为81.3%，明显优于对照组。另一项 [39] 对728例手术切除后MVI的HCC患者进行的回顾性研究显示，经过倾向性分析，索拉非尼治疗组的5年RFS为39%，明显优于单纯手术切除组(19%)。索拉非尼治疗组的5年OS为57%，显著优于手术切除组(37%)。

在检索和筛选研究后，Gu等 [40] 人对4项关于索拉非尼治疗MVI患者的研究进行了荟萃分析。结果提示，与单纯手术切除相比，手术切除联合索拉非尼治疗可明显改善肝癌合并MVI患者的预后(HR: 1.369, 95%CI: 1.193~1.570)。然而，这项荟萃分析也有一些不足之处。首先，所有研究都是回顾性研究，而不是随机对照试验或前瞻性研究，这可能容易造成选择偏倚。其次，这四项研究的患者都是中国人，这也削弱了结论的普遍性。

5. 未来和展望

首先，考虑到不同的采样方法会对MVI的评估产生很大的影响，以及MVI在评估和监测接受手术切除的HCC患者预后方面的重要性，病理学家准确诊断MVI是重要和必要的。尽管中国病理学家已经有了明确和标准化的指南来帮助病理取样和评估HCC标本中的MVI，但仍需要就MVI的诊断标准达成全球共识，这可能会改善由于这些标准的差异而导致的偏倚。其次，已经发表了许多关于预测HCC患者MVI的研究。然而，我们发现很少有高质量的模型实际应用于临床实践。应进行前瞻性研究以验证临床有效性并确定高质量模型。这些高质量的预测模型确实可以在临床实践中发挥作用，进一步改善HCC患者的预后，例如指导医生和患者选择更好的手术方式。第三，对于病理诊断为MVI的HCC患者，术后TACE已被证明是改善DFS和OS的有用选择，因此临床医生应推荐MVI患者接受TACE治疗。最后，鉴于靶向治疗和免疫治疗在改善晚期肝癌预后方面的良好表现，未来应开展相关的前瞻性研究，以阐明MVI亚组接受这两种治疗时的这些预后改善。

NOTES

^*通讯作者。