2型糖尿病与胰腺癌术后并发症及预后研究进展

Research Progress on Postoperative Complications and Prognosis of Type 2 Diabetes and Pancreatic Cancer

摘要: 目的：2型糖尿病(T2DM)与胰腺癌(PC)之间的关系很复杂，目前国内外已对该研究相关方面进行详细讨论，但结果仍有争议，为进一步探讨T2DM与PC预后的关系，结合目前国内外的近期研究，总结其中的发生机制及相关研究进展。方法：检索近年国内外有关2型糖尿病与胰腺癌相关研究并进行综述。结果：T2DM与PC术后并发症的研究相对较少，是否影响胰瘘和胃排空延迟等并发症国内外研究存在较大争议，但是可以明确T2DM是PC预后的不利因素，并且高血糖状态不利于PC的预后，控制血糖是延长预后的重要环节。结论：T2DM对PC术后并发症的发生仍有争议，在胰腺外科临床治疗方面有借鉴价值和指导意义，明确T2DM与PC术后并发症的关系尚需制定更加详细的研究分组，进一步增加数据量研究。

Abstract: Objective: The relationship between type 2 diabetes mellitus (T2DM) and pancreatic cancer (PC) is very complicated. At present, the relevant aspects of this study have been discussed in detail at home and abroad, but the results are still controversial. In order to further explore the relationship between T2DM and PC prognosis, combined with recent studies at home and abroad, the pathogenesis and related research progress are summarized. Method: The research on type 2 dia-betes mellitus and pancreatic cancer at home and abroad in recent years was reviewed. Results: There are relatively few studies on postoperative complications of T2DM and PC, and there are great controversies in domestic and foreign studies on whether it affects complications such as pancreatic fistula and delayed gastric empting. However, it is clear that T2DM is an unfavorable factor for the prognosis of PC, and hyperglycemia is not conducive to the prognosis of PC, and blood glucose control is an important link to prolong the prognosis. Conclusion: T2DM is still controversial in the occurrence of postoperative complications of PC, and it has reference value and guiding significance in the clinical treatment of pancreatic surgery. To clarify the relationship between T2DM and postoperative complications of PC, more detailed research groups need to be developed to further increase the amount of data.

1. 引言

胰腺癌是侵袭性很强的恶性疾病，在癌症中死亡率排名第四，该疾病在中国呈上升趋势，往往在发病后期才被诊断，因此总的5年生存率约为11%。如今手术是治疗胰腺癌的主要手段，但手术并发症严重影响了患者的预后。2型糖尿病是一种代谢性疾病，其特征是由于胰岛素分泌及作用缺陷而导致的高血糖，有报告显示胰腺癌患者大部分都有糖耐量受损，并且胰腺切除术后2型糖尿病可得到改善，这表明2型糖尿病可能是由胰腺癌引起的。胰腺癌(PC)与2型糖尿病(T2DM)之间的关系很复杂，T2DM病既是PC的危险因素又是PC的并发症，其中机制还未完全阐明。因此，了解PC和T2DM的关系，有助于临床决策及治疗。此篇文章主要探讨T2DM对PC术后并发症及预后的影响，以及T2DM和PC术后并发症防治的策略。

2. 胰腺癌

1990年全球胰腺癌(PC)为196,000例，到2017年增长到441,000例，在过去的二十年里，全球每年确诊的PC数量增长了一倍 [1] 。鉴于PC是一种风险随着年龄增加而增加的疾病，并且很少在40岁之前发生，特别是在高收入国家，全球人口年龄结构的变化以及诊断水平的提高在很大程度上解释了癌症发病率增加的原因。尽管5年生存率从20世纪90年代的 < 5%提高到如今的11%，但PC的生存率仍然很低。在大多数病例中，低生存率在一定程度上归因于诊断的晚期，PC的发病率每年以0.5%至1.0%的速度增长，预计到2030年将成为癌症相关死亡率的第二大原因 [2] 。目前PC的发生从分子水平来说是在癌前状态下，胰腺上皮内瘤变(PanINs)获得累积的遗传损伤，导致激发负责PDAC启动和维持的致癌基因，包括KRAS、CDKN2A、TP53和SMAD4。最终基因组改变导致肿瘤抑制机制的多方面缺陷，从而使生长信号和炎症失调，这是PC发生的关键方面 [3] 。

3. 2型糖尿病

2型糖尿病(T2DM)既是胰腺癌(PC)的危险因素，也是PC的后果，许多PC患者有T2DM。在美国的一项从1995年到2014年基于州登记处的癌症发病率数据显示，T2DM与PC的发病率之间存在关联。长期T2DM (>3年)患者发生PC的风险增加，并且PC发病率的年均百分比变化随着年龄的下降而增加，45~49岁人群的发病率为0.77%，30~34岁人群的发病率为2.47%，25~29岁人群的发病率为4.34%。尤其是肥胖T2DM患者是发生PC的高危人群，更应该关注 [4] 。新发糖尿病患者3年内被确诊为PC的几率比一般人高6~8倍，研究显示，50岁以上新发糖尿病人群发生PC的几率为0.8%~1.0% [5] 。因此新发T2DM患者，可作为常规PC筛查和监测的目标群体 [6] 。在过去的几十年里，全球T2DM的患病率大幅上升，中国成人T2DM患病率从2013年的10.9%上升到2018年的12.4% [7] 。T2DM发病率的增加可能是许多国家PC发病率增加的原因之一 [8] 。T2DM患者发生PC的风险比非T2DM人群高出两倍之多，并且有研究证实随机血糖与PC风险呈正相关 [9] 。但国外有一些研究表明并不是所有T2DM患者罹患PC的风险会增加，在诊断为 > 15~20年的T2DM患者风险可能不会增加，而 > 20年的T2DM患者罹患PC的风险可能会升高 [10] 。这可能是糖尿病药物的使用导致的结果，有一些证据表明，增加胰岛素水平的治疗，如外源性胰岛素，有可能潜在的增加PC风险。二甲双胍(T2DM药物)可以通过降低胰岛素抵抗来降低胰岛素水平，也可以降低患PC的风险，风险比为0.15~0.54。与对照组(非使用者)相比，使用二甲双胍治疗糖尿病的PC患者延长了中位生存期，两组的中位生存期分别为16个月和11个月。尽管二甲双胍的抗肿瘤作用已在临床前和流行病学研究中体现，但目前还没有一致的观点认为二甲双胍对患糖尿病的PC患者有生存获益 [11] 。如今手术仍然是治疗PC的重要方法，许多研究表示PC与T2DM关系密切，PC患者术前监测及术后预防都有很紧密的相关性。因此，T2DM患者的预后及术后并发症成为当今临床治疗值得关注的重要环节。

4. 2型糖尿病和胰腺癌之间的关系

2型糖尿病(T2DM)与胰腺癌(PC)之间的机制尚未明确。目前认为糖代谢异常可以导致PC的发生，发生机制可能包括：胰岛素抵抗、糖代谢异常导致的血糖升高、氧化应激与炎症反应以及异常的胰岛素/胰岛素样生长因子受体通路活化，从而抑制肿瘤细胞凋亡并且促进细胞的增殖 [12] 。研究表明高血糖是胰腺癌发病的直接刺激因素之一。高血糖可以异常活化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(MTOR)信号通路，还可能通过激活O-GlcN酰化和核苷酸缺失等，使基因组不稳定性增加，从而引起鼠类肉瘤病毒癌基因突变。并且高血糖与自由基形成的增加密切相关，并可能促进晚期糖基化终末产物形成，导致胰腺癌易感模型小鼠向侵袭性胰腺癌发展。此外，高血糖不仅使抗氧化酶的活性降低，还会产生促进有丝分裂、刺激胰脏癌细胞增殖、增加肿瘤干细胞特性的大量活性氧(ROS) [13] 。

T2DM是多种恶性肿瘤的危险因素，其中与胰腺癌的关系最为密切，68%胰腺癌患者存在糖耐量受损或糖尿病 [14] 。既往研究表明PC患者更容易出现T2DM，但是T2DM是由梗阻性胰腺炎或旁分泌激素影响引起的，还是它只是PC的一个危险因素这个问题还在研究。在一项研究中为明确新发T2DM个体中PC的发病率，评估T2DM与PC病程之间的关系，该研究纳入了上海的428,362例新发T2DM患者，并使用东亚人群中的孟德尔随机化(MR)来调查这种相关性。计算所有患者和亚组的PC发病率，并与一般人群进行比较，结果显示新发T2DM患者的PC总体年发病率为55.28/10万人年，高于一般人群。表明新发T2DM患者发生PC的风险会增高 [15] 。分子生物学层面揭示了高血糖的促肿瘤作用，研究显示小鼠的高血糖可激活转化生长因子β-1通路，减少导管上皮细胞中E-钙黏蛋白表达，从而具有更具间质和促转移的形态特征。胰腺癌中高血糖和基因组不稳定性之间具有相关性。高血糖可导致核苷酸失衡和基因组不稳定，从而促进KRAS突变 [16] 。

5. 2型糖尿病患者胰腺切除术后的并发症及预后

5.1. 胰瘘

术后胰瘘(POPF)是PC术后最常见的并发症，POPF主要是由胰液漏到腹腔引起，它可以导致腹腔感染和出血，从而危及患者生命。目前研究已经确定了与胰十二指肠切除术(PD)临床相关胰瘘(CR-POPF)发生相关的多种危险因素。这些风险因素包括：1) 患者相关的危险因素，如体重指数(BMI) [17] 和性别；2) 围手术期危险因素如容量管理，新辅助化疗及术前总胆红素水平；3) 手术相关的风险因素，如PD经验、吻合技术和术中失血量 [18] 。4) 胰腺相关的危险因素，包括肿瘤组织学、肿瘤与胰管的位置、主胰管直径、和胰腺质地 [19] 。为了能够方便比较，国际胰腺外科研究小组(ISGPF)于2017年公布了对术后胰瘘的定义，临床相关的术后胰瘘被定义为引流液淀粉酶含量大于血清淀粉酶正常值上限的3倍且发生了与术后胰瘘直接相关的临床状态及预后改变。根据胰瘘对患者住院过程的临床影响，定义了三个不同的等级(生化瘘、B级胰瘘和C级胰瘘)。生化瘘是最常见的胰瘘类型，本质上是暂时性的。临床状况良好，无需特殊治疗。B级和C级为严重的胰瘘，这种现象需要制定具体的治疗措施，包括：静脉营养支持、抗炎抗感染治疗、减少胰液分泌、引流管引流及再次手术的可能 [20] 。在临床实践中，人们试图通过各种手术技巧来防止POPF的发生，容易忽略术前相关危险因素是否会促进POPF的形成。国外有研究报告通过CT和MRI检测，发现T2MD患者胰腺的一个常见特征是脂肪含量增加。众所周知脂肪变性是肥胖和胰岛素抵抗的共同特征，脂肪变性也发生在胰腺组织也可以得到合理解释，胰腺的脂肪变性导致细胞功能受损，其中外分泌功能密切相关的就是参与胰液分泌的腺泡细胞，腺泡细胞功能受损可导致胰液分泌减少，从而降低POPF的发生 [21] 。T2MD患者还会出现胰岛功能障碍，胰岛功能障碍的一个典型病理特征是胰岛纤维化，纤维化是慢性炎症过程终末期的标志，这种病理改变与b细胞功能下降和胰岛素分泌受损有关。免疫细胞、细胞因子、趋化因子在胰岛功能障碍的患者中增加，IL1b、TNF-α和IFNc最有可能在胰腺免疫浸润过程中共同作用，诱导b细胞损伤和凋亡，它们在糖尿病的发病机制中发挥重要作用 [22] 。在此之前就有研究表示由于T2DM患者其胰腺表现为高纤维化，可能导致胰腺质地较硬，由此可以减少POPF的发生 [23] 。近期国外有研究涉及5407名患者，总共有3333名(81.3%)患者接受了胰十二指肠切除术，576名(14.0%)患者接受胰体尾切除术，199名(4.7%)患者进行了全胰切除术，其中糖尿病组1669名，非糖尿病组3738名。根据结果分析，主要发现POPF的发生与更高的死亡率相关，并且POPF在T2DM患者中发生率较低(5.0% vs 10.5%; P = 0.043)，所有C级胰瘘都发生在非糖尿病患者中 [23] 。国内也有研究涉及179名患者的PD并发症数据，通过对其数据回顾性分析得出，单因素分析时T2DM患者较非T2DM患者术后更少地发生胰瘘，但多因素分析显示T2DM术后胰瘘无统计学意义 [24] 。根据先前和当今的研究结果分析，T2MD患者术后发生胰瘘的可能比非T2MD患者要低，但也有少量相关研究显示T2MD患者POPF发生率会比非T2MD患者高，针对胰瘘应该更加详细的将数据资料分析分组，增加样本量进一步深入探讨。

5.2. 术后感染

感染是2型糖尿病(T2DM)患者最受关注的结果。患有PC的T2DM患者行手术治疗后，由于手术侵入操作、手术时间较长且该类患者机体免疫力低下，术后更易发生感染。如果处理不当，细菌在腹腔内繁殖形成大量坏死物质，导致全身感染症状。在胰岛素广泛应用之前，T2DM患者不受控制的感染会造成严重的后果甚至死亡。尽管最近在抗高血糖和抗菌药物选择方面取得了进展，但即使在今天感染依然是影响手术预后重要因素之一。T2DM患者的常见感染包括呼吸道感染、泌尿生殖道感染以及皮肤和软组织感染 [25] 。在印度基于380名糖尿病感染的患者研究显示，最常见的感染是软组织(42.8%)、呼吸道(30.2%)和泌尿生殖道(28.4%)，5.3%的患者存在多个部位的感染 [26] 。有研究指出，控制不佳的高血糖会增加住院时间和感染率，并且随着糖化血红蛋白(HbA1c)的增加，感染的风险明显增加 [27] 。在丹麦的一项基于69,318名2型糖尿病患者的研究中，HbA1c为10.5%及以上的个体感染的风险比HbA1c在5.50至6.49%之间的个体高1.64倍 [28] 。有研究表明，T2DM患者在围术期和术后严格血糖控制与降低手术部位感染的发生率有关 [29] 。回顾关于胰腺癌术前T2DM影响的相关文献，与T2DM患者相比，围手术期高血糖会增加术后感染的风险，血糖正常患者的预后更好。

5.3. 胃排空延迟及其他并发症

国外有一项动物研究将大鼠分组，一组给予生理盐水输注(对照组)，另一组给予20%葡萄糖输注(实验组)。实验组随机选取大鼠将其迷走神经的前干和后干切断，对照组只暴露迷走神经但不切断，结果显示血糖水平的升高降低了胃的肌力，并逐渐抑制胃蠕动，在250~300 mg/dl的血糖水平下大鼠的胃肌力到达最大松弛。血糖水平从300降至150 mg/dl，大鼠恢复了部分胃蠕动，表明高血糖可以刺激迷走神经运动回路，这种刺激抑制胃蠕动并抑制高血糖介导的相关平滑肌的收缩 [30] 。因此患有胰腺癌(PC)的2型糖尿病(T2DM)人群如果血糖控制不稳定，则在术后有更高的概率发生胃排空延迟(DGE)。先前有研究涉及4833名PC患者，评估了术前T2DM对PC手术切除后并发症发生的影响，并报告了PC伴T2DM的患者与无T2MD的PC患者相比，DGE的发生率更高 [31] 。国外一项涉及330名患者的研究结果表明，术后较高的血糖水平与术后DGE有关 [32] 。国内有一项回顾性研究表明，当比较患者中的T2DM组和非T2DM组时，DGE的发生率没有显着差异 [24] 。这与有关实验理论相悖，其间的差异可能的原因是由于围术期血糖控制的稳定程度不同，如果研究纳入的PC合并T2DM患者在术前均采取积极降糖治疗，将血糖控制在理想范围内，术后两组DGE的发生率将无明显区别。研究还显示T2DM组呼吸衰竭、心力衰竭、肾衰竭等全身并发症的发生率显著高于非T2DM组 [24] ，其中的机制可能与T2MD导致多器官功能受损有关。由此可见，T2DM患者的全身并发症发生率相比较非T2DM患者仍有较大影响。

5.4. 胰腺切除术后长期生存率

胰腺癌(PC)术后生存率和患者是否淋巴结转移、肿瘤最大直径>2cm、CA199 > 37 U/ml、切缘R0、脉管侵犯、血管切除及肿瘤低分化有很大的影响 [33] 。并且术后是否继续进行随访治疗也会影响患者的生存率。在许多癌症类型中，众所周知预先存在的T2DM和高血糖是增加死亡率和降低生存率的危险因素，而且T2DM患者术后并发症的发生直接影响了术后生存率 [34] 。T2DM增加了PC发生的风险并可促进其进展影响预后，但其中具体机制尚不清楚 [35] 。有研究显示，T2DM患者的预后更差 [36] ，与非T2DM患者相比，T2DM的胰腺癌患者在手术后死亡的可能高出50%，并且围手术期高血糖的改善可以降低术后死亡率 [37] 。2014年进行的一项前瞻性队列研究表明，患T2DM的PC患者的死亡率是非T2DM患者的1.52倍 [38] 。2015年袁等人的另一项前瞻性队列研究显示，长期T2DM的PC患者中位生存时间仅为3个月，比非T2DM患者少两个月 [39] 。另外，2022年Hsieh等人发现患有T2DM的PC患者的癌症特异性生存率降低了15% [40] ，这表明T2DM患者的生存结果更差。以上分析显示，T2DM是PC预后的不利因素，并且高血糖状态不利于PC的预后，控制血糖是延长预后的重要环节。

6. 结论

PC和T2DM之间存在双向关系，PC可以导致T2DM，T2DM也可以导致PC，T2DM即是PC的危险因素又是PC的并发症，其中机制还未完全阐明。国内外对接受胰腺切除术的2型糖尿病(T2DM)患者的术后并发症发生率和长期生存率的研究很少。此外，在数量有限的研究中，T2DM的定义各不相同，因此很难比较研究之间的数据。总结以往报告的结果，在T2DM患者和非T2DM患者中，一些术后并发症的发病率相似，如胃排空延迟(DGE)等。T2DM对胰腺切除术后并发症的发生仍有争议，需要使用准确一致的T2DM定义，并且制定更加详细的研究分组，增加数据量进一步研究。

基金项目

国家重点实验室开放课题项目：胰腺癌DNA损伤修复相关分子分型研究立项编号：SKL-HIDCA-2022-JZ4。

NOTES

^*通讯作者。