肾功能与糖尿病性视网膜病变相关性研究

Study on Correlation between Renal Function and Diabetic Retinopathy

摘要: 糖尿病性视网膜病变(DR)和糖尿病性肾病(DN)是糖尿病(DM)最常见和严重的并发症。随着病情不断进展，前者将会导致患者视力丧失，后者会导致患者肾功能衰竭，严重影响患者的生活质量，近年来，越来越多的学者研究DR与DN之间的关系，希望可以通过肾功能相关指标预测DR的发生及发展，因此，可以对糖尿病视网膜病提早进行诊断和干预，对延缓DR进展有积极意义。故本文就肾功能与糖尿病视网膜病变相关的研究报道进行综述，从而指导临床治疗。

Abstract: Diabetic retinopathy (DR) and diabetic nephropathy (DN) are the most common and serious com-plications of diabetes mellitus (DM). With the continuous progress of the disease, the former will lead to visual loss of patients, while the latter will lead to renal failure, which will seriously affect the quality of life of patients. In the recent years, more and more scholars have studied the relationship between DR and DN, hoping to predict the occurrence and development of DR through related indi-cators of renal function. Therefore, early diagnosis and intervention of diabetic retinopathy can be carried out. It has positive significance to delay the progress of DR. Therefore, this article reviews the research reports related to renal function and diabetic retinopathy, so as to guide clinical treatment.

1. 引言

近年来，糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)在全世界范围内都是一个备受关注的健康问题。2017年全球估计有4.51亿成年人患有糖尿病，预计到2045年这一数字将增加到6.93亿 [1] 。在中国，糖尿病的患病率在过去的几十年中同样显著增加，造成了严重的健康问题 [2] 。据世界卫生组织估计，到2030年，中国将有超过4000万人患有糖尿病 [3] 。糖尿病是一种慢性、全身性代谢性疾病，常由遗传易感性和长期环境因素共同作用所致，是内分泌系统中最普遍和最重要的疾病之一 [4] 。随着糖尿病患病率的上升，糖尿病微血管并发症如糖尿病性视网膜病变(Diabetic Retinopathy, DR)和糖尿病性肾病(Diabetic Nephropathy, DN)的患病率预计将增加 [5] 。近年来有研究表明 [6] ，DR的发生发展与糖尿病性肾病有一定相关性，且DR病程进展及相关治疗手段的疗效程度也与肾功能多个相关指标的变化有十分密切的关系，包括肾小球滤过率、尿白蛋白/肌酐、尿微量白蛋白、血尿酸、血尿素等。因此，明确DR与这些指标的相互关系，有助于早期诊断DR、准确评估DR发展程度以及有效治疗DR，对延缓DR进展有积极意义。因此，关于糖尿病患者肾功能与糖尿病性视网膜病变的相关性还有很多值得探讨的地方。

2. 糖尿病性视网膜病变与糖尿病性肾病关系探讨

糖尿病性肾病(DN)和糖尿病视网膜病变(DR)是长期存在的1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1D)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2D)患者的两大微血管并发症 [7] 。他们还具有共同的危险因素，如高血糖、高血压、糖尿病进程、遗传因素等是糖尿病视网膜病变和糖尿病性肾病共同危险因素 [8] 。DR和DN在发病机制、病理改变等方面有许多相似之处，二者共同的发病机制主要是蛋白激酶C的激活、终末糖基化产物积累、多元醇通路激活、血流动力学、氧化应激、生长因子、炎症介质等，二者病理改变在早期都表现为毛细血管基底膜增厚，DR进一步产生内皮细胞增生、毛细血管闭塞、微动脉瘤形成等，DN则除了毛细血管基底膜增厚外，还表现为肾小球系膜基质的增多，而肾小球的改变与视网膜微血管瘤相似 [9] ，肾小球病变的严重程度与DR显著相关，DR也是DN患者肾脏预后的独立危险因素 [10] 。赵大伟等回顾性研究 [11] 发现，随着DR损害程度的加重，DN也逐渐加重，DR与DN具有正相关性。有研究表明从遗传学的角度发现糖尿病视网膜病变与糖尿病肾病风险增加之间存在显著关联 [12] 。Yukihisa Suzuki等 [13] 观察了127例DR患者和134例非DR患者，多因素Logistic回归分析显示，DR的发生与DN分级(OR = 7.62)显著相关，同样也观察到DME的发展与DN分级(OR = 2.80)显著相关。随着糖尿病视网膜病变的加重，糖尿病肾病的发病率随之明显增高，且病变程度加重，也就是肾功能损伤的程度能够预测糖尿病视网膜病变进展程度 [11] 。

3. 肾功能与糖尿病视网膜病变关系探讨

1) 尿微量白蛋白与糖尿病视网膜病变的相关性

尿微量白蛋白(urine Microalbumin, MA)是一类广泛存在于血液中的蛋白质，正常生理条件下在尿液中含量极微或不存在 [14] 。它反映了普遍的血管内皮功能障碍和通透性增加，是DR和糖尿病肾病等微血管并发症的病理生理原因 [15] 。有学者认为 [16] ，虽然目前对于DR患者尿微量白蛋白升高机制还不明确，但它的异常被认为是微血管内皮细胞功能异常的表现，并且会加速微血管的病变，如果存在持续性的微量白蛋白尿，在出现DR之前就可以在视野的旁中央区出现光敏感度下降。胡凯等研究发现 [17] ，DR与尿微量白蛋白紧密相关，尿微量白蛋白是能反映DR程度的指标之一。在韩国一项横断面研究中结果表明 [18] ，DM患者中增殖性糖尿病视网膜病变与微量白蛋白尿有关。尿微量白蛋白的排泄异常被公认为诊断糖尿病早期肾脏微血管病变的敏感指标，DR的病变程度可随尿微量白蛋白的增高而愈加严重，提示二者之间密切相关。

2) 血尿素氮(BUN)与糖尿病性视网膜病变的相关性

有研究认为BUN可预测DR的发生风险，是增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)的独立危险因素 [19] 。Rong Shi等研究发现 [20] ，426例2型糖尿病患者中167例发生DR，发生DR的概率为39.20%。在调整了潜在的混杂因素后，BUN与DR的发生概率(OR = 1.12；95%，CI 1.03~1.21；P = 0.0107)呈正相关，并且在糖尿病病程较短的患者中相关性更强，但只是假设的产生，需要进一步的前瞻性研究来证实。

3) 尿微量白蛋白/肌酐(Urine Albumin to Creatinine Ratio, UACR)与糖尿病性视网膜病变的相关性

UACR在临床上作为反映肾功能的生物标志物，高水平UACR则作为内皮功能障碍的标志物，可能影响肾和视网膜的微血管病变 [21] 。有研究发现 [22] ，2型糖尿病患者DR的患病率与UACR呈正相关，当UACR ≥ 300 mg/g时，患DR的比值比(OR)为2.0。UACR水平高的2型糖尿病视网膜患者的视网膜病变发生率偏高 [23] 。Xi Yao等 [24] 研究发现较高的尿白蛋白[OR (95% CI) = 3.344 (1.921~5.822)，P < 0.001]和尿白蛋白/肌酐比值[OR (95% CI) = 2.901 (1.911 ~ 5.822)，P < 0.001]与DR的发生密切相关。万贝贝等 [25] 研究发现糖尿病患者视网膜病变程度与尿白蛋白/尿肌酐比值呈正相关(rs = 0.498，P < 0.05)。UACR较eGFR与糖尿病视网膜病变及其严重形式的相关性更高。通过UACR水平的检测可以对DR发生情况作出预测，及早发现UACＲ异常并进行干预，减少DＲ的发生，提高患者生活质量。

4) 肾小球滤过率(eGFR)与糖尿病视网膜病变的相关性

eGFR是评价肾功能的临床标志物，eGFR对早期诊断糖尿病肾病(DN)有较高的临床价值 [26] ，同样eGFR也被认为是DR和糖尿病性黄斑水肿(DME)发生和进展的独立预测因子 [27] 。eGFR减低时，DR的发生的风险值越高 [28] 。肾小球滤过率的下降可能预见糖尿病者糖尿病性视网膜病变的发生 [29] 。贾育梅等研究发现 [30] ，增殖性糖尿病性视网膜病变组肾小球滤过率(eGFR)均较非增殖性糖尿病性视网膜病变组eGFR降低。其中UACR为20~200 μg/min组和UACR > 200 μg/min组与NDR组的eGFR比较差异有统计学意义(P < 0.05)。AJin Cho等 [31] 进行了一项回顾性研究发现，eGFR (比值比2.553，95% CI 1.219~5.348，p = 0.013)下降 ≥ 20%是NPDR患者DR进展的独立危险因素。Man等 [32] 观察到较低的eGFR水平与DR的存在和严重程度相关。Ryan Eyn Kidd Man等 [33] 在DR严重程度分析中发现，慢性肾脏疾病(CKD)与中度和重度DR显著相关。当连续分析eGFR时，这些关联依然存在，但未发现eGFR与DME之间存在显著关联。在中国T2DM患者中，低eGFR水平与DR、DME的存在显著相关性，eGFR也是DME的独立危险因素 [34] 。Xuenan Zhuang等 [35] 研究发现DR分期与估算肾小球滤过率(eGFR)分期相关，证实了慢性肾脏疾病与糖尿病性视网膜病变之间的密切关系。有研究发现 [36] ，糖尿病性黄斑水肿的发生同样与eGFR分级相关，Logistic回归显示肾功能受损、肾功能不全者发生DME的风险分别是肾功能正常者的1.604倍及2.573倍。

5) 血肌酐(Cr)与糖尿病性视网膜病变的相关性

Mohammad-Reza Tamadon等研究发现 [37] ，对256例患者中有78.3%的增殖性糖尿病视网膜病变患者、72.9%的非增殖性糖尿病视网膜病变患者和90.6%的无糖尿病性视网膜病变患者的血肌酐水平正常，非增殖性视网膜病变患者和无视网膜病变患者之间的差异有统计学意义(P = 0.023)，因此在年龄和性别调整后，非增殖性视网膜病变患者血肌酐异常的几率是无视网膜病变患者(OR = 3.42，95% CI：1.428.27，P = 0.009)的3.42倍，增殖性视网膜病变患者是无视网膜病患者的(OR = 2.60，95% CI：1.05~6.42，P = 0.039) 2.60倍。因此，血肌酐水平升高会增加患DR的风险。因此，血肌酐与T2DM患者中与DR发生发展密切相关，能帮助早期DR的诊断 [38] 。

6) 其他肾功能相关指标与糖尿病性视网膜病变相关性

其他反应肾功能指标，如尿白蛋白、胱抑素C等也能反应糖尿病视网膜病变严重程度。王惠凤等人研究发现 [39] ，与DR关系比较结果显示：尿白蛋白是DR的危险因素，尿白蛋白OR值达到19.59，也就是说尿白蛋白每增加1个+，发生DR的风险就会增加19.59倍。一项Meta分析 [40] 验证了中国2型糖尿病患者胱抑素C水平升高与DR的相关性。但未来需要大样本量的前瞻性研究来证实这一发现。血清CysC是2型糖尿病正常肾功能患者2型糖尿病视网膜病变、颈动脉粥样硬化发生的独立危险因素 [41] 。血尿素氮(BUN)是反映人体肾功能和分解代谢状态的指标，Jian-Bo Zhong等 [20] 研究发现BUN与DR的发生概率(OR = 1.12；95% CI 1.03~1.21；P = 0.0107)呈正相关。DM病程和BUN对DR发生概率的交互作用检验显著为(P = 0.0295)。我们认为，在2型糖尿病患者中，BUN与DR的发生呈正相关，且这种相关性受DM病程的影响。血尿酸及血β2微球蛋水平升高同样也会增加患糖尿病性视网膜病变的风险 [42] 。

4. 总结

糖尿病的发病率和致残率在世界范围内呈上升趋势。糖尿病视网膜病变(DR)是致盲的主要原因之一，在发达国家约有40%的糖尿病患者发展为糖尿病肾病(DN)，导致终末期肾病 [43] 。而DR已成为我国终末期肾脏病(End-Stage Renal Disease, ESRD)的首要病因 [44] 。目前的研究表明，糖尿病视网膜病变与糖尿病肾病密切相关，并且随着肾功能恶化，糖尿病视网膜病变的程度逐渐加重。二者发病机制复杂且相互影响。目前缺乏针对DR的早期诊断和有效治疗。因此，为了预防DR，调查DR的危险因素并提出有针对性的预防方案是至关重要的。建议对糖尿病视网膜病变及肾功能相关性建立诊断标准。对早期诊断及延缓肾功能衰竭及避免视力丧失有重要临床意义。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。