多囊卵巢综合征雄激素过多对产科并发症的影响

The Effect of Hyperandrogenism on Obstetrical Complications in Polycystic Ovary Syndrome

摘要: 多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是一种育龄期妇女常见的妇科生殖内分泌疾病。临床上观察到PCOS患者发生妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、早产等产科并发症的风险高。雄激素过多是PCOS的重要临床特征、诊断要点及核心病理环节，也是引起其产科并发症的主要因素之一。因此，本文分析了PCOS患者雄激素过多对产科并发症的影响，复习PCOS患者雄激素过多的管理及孕前药物抗雄激素治疗对其产科并发症的影响的文献。

Abstract: Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a common gynecologic reproductive endocrine disorder in women of reproductive age. Patients with PCOS are clinically at high risk for obstetric complications such as gestational diabetes mellitus, hypertensive disorders of pregnancy, and preterm labor. Hy-perandrogenism is an important clinical feature, diagnostic point and core pathology of PCOS, and it is also one of the main factors causing obstetric complications. Therefore, this article analyzes the impact of hyperandrogenism on obstetric complications in patients with PCOS, and reviews the lit-erature on the management of hyperandrogenism in patients with PCOS and the impact of precon-ception pharmacological anti-androgen therapy on their obstetric complications.

1. 引言

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是育龄期妇女常见的妇科生殖内分泌疾病，患病率为10%~13%。其病因复杂，目前研究认为，其可能是由于某些遗传基因与环境因素相互作用所致，具体包括遗传和表观遗传易感性、下丘脑和卵巢功能障碍、雄激素过多、胰岛素抵抗和肥胖等相关机制 [1] 。PCOS临床表现存在高度异质性，常表现为雄激素过多、月经失调、不孕、多毛、肥胖、双侧卵巢体积持续增大、持续无排卵等 [2] 。因其临床表现存在高度异质性，故PCOS诊断标准尚存在争议。国际上先后制定NIH、鹿特丹、AES等多个诊断标准，目前采用较多的是鹿特丹标准。多项国外临床研究表明PCOS患者的产科并发症如妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)、孕期高血压综合征(Hypertensive disorder complicating pregnancy, HDCP)、早产等显著高于正常人群 [3] [4] [5] [6] [7] 。雄激素过多是PCOS的重要临床特征、诊断要点及核心病理环节，也可能是引起其产科并发症的主要原因。

2. PCOS与雄激素过多

雄激素过多是PCOS的临床特征、诊断要点及核心病理环节，贯穿于疾病发生、发展的整个过程。PCOS典型临床表现包括雄激素过多、稀发排卵和/或无排卵、卵巢多囊样改变。雄激素过多包括其生化及临床表现。生化表现即高雄激素血症，主要表现为游离睾酮(testosterone, T)升高，临床表现指多毛、痤疮和女性型脱发等相关症状 [8] 。美国国立卫生研究院(NIH) 1990年PCOS诊断标准与多囊卵巢综合征学会(AE-PCOS Society) 2006年PCOS诊断标准将雄激素过多作为必备条件，在2003年鹿特丹(Rotterdam 2003)诊断标准中，雄激素过多是PCOS的三个诊断要素之一 [9] 。2018年国际指南在诊断方面虽然沿用了2003年鹿特丹标准，但对诊断流程进行了调整，诊断流程上更突出强调其雄激素过多和月经不规则的临床表现 [8] 。2023年国际指南提出如果患者存在雄激素过多和月经周期不规律的情况，PCOS诊断则会简化 [10] 。雄激素过多亦是PCOS核心病理环节，正常育龄期女性体内雄激素由卵巢和肾上腺合成，PCOS患者在丘脑–垂体–卵巢/肾上腺轴功能异常、胰岛素抵抗和高胰岛素血症、肾上腺内分泌功能异常等综合代谢因素的作用下，导致雄激素水平升高，出现肥胖、排卵障碍、多毛及糖脂代谢异常等临床表现，雄激素水平升高又可能进一步加剧胰岛素抵抗，增加其代谢紊乱及近远期并发症的风险。

3. PCOS雄激素过多与产科并发症

国外的一项大型病例对照研究共纳入91,825例分娩妇女，结果表明有PCOS病史的妇女发生GDM、HDCP、早产的比例均显著高于没有PCOS病史的妇女 [3] 。Subramanian A、Pattnaik、Liu Q、D’Alterio MN等人的多项国内外临床研究也得出相似结论 [4] [5] [6] [7] 。

多项研究显示雄激素过多对PCOS患者产科并发症的发生起到非常重要的作用 [11] [12] [13] 。de Wilde MA等人发现雄激素过多的PCOS患者较无雄激素过多的PCOS患者相比，GDM、HDCP的发病率显著增加 [11] 。国内一项病例对照研究共纳入468例孕妇，结果表明PCOS患者HDCP与GDM的发病率升高，且血清T水平是影响这些产科并发症发生的独立危险因素之一 [12] 。Hu S等人的一项回顾性队列研究表明，与非PCOS的女性相比，非雄激素过多的PCOS女性异常围产期结局、生化妊娠率、妊娠丢失率无明显升高 [13] 。雄激素过多对卵泡发育具有双重影响，一方面正常的排卵功能一定程度上依赖于机体的雄激素水平，另一方面高雄激素会干扰卵泡的发育及成熟。此外，雄激素过多影响优质胚胎形成、降低子宫内膜容受性，从而增加反复流产的风险 [14] ，雄激素过多与高LH、胰岛素抵抗、肥胖等因素共同作用于妊娠的各个环节，使PCOS患者更容易发生产科并发症 [15] 。

3.1. PCOS雄激素过多与GDM

樊周能等人的一项回顾性研究表明T水平升高是PCOS患者合并GDM的独立危险因素，性激素结合蛋白(sex hormone binding protein, SHBG)水平升高是其保护因素 [16] 。这一结论也与孙聪聪、张海灵等人的研究结果一致 [17] [18] 。李文静等人的一项病例对照研究表明，T水平升高、SHBG水平降低与PCOS患者并发GDM有关，血清T、SHBG对PCOS并发GDM有一定的诊断价值，且两者联用诊断价值更高 [19] 。此外，有研究表明在没有PCOS的女性中，雄激素水平与GDM无关，推测雄激素过多与GDM的这种关联可能是由PCOS驱动的 [20] 。综上所述，PCOS患者的雄激素过多与其GDM的发病风险增加密切相关，且雄激素过多是PCOS患者并发GDM的独立危险因素。PCOS患者的雄激素水平对其GDM的发生有一定的诊断价值。因此，是否在雄激素过多且没有其他危险因素的PCOS妊娠妇女中进行GDM的早期常规筛查，仍需进一步探讨。

3.2. PCOS雄激素过多与HDCP

王磊等人的一项病例对照研究表明孕前高T水平是PCOS妊娠患者并发HDCP的危险因素 [21] 。Yongmei Shen MD等人的研究结果表明PCOS妊娠患者的先兆子痫(preeclampsia, PE)与孕12周时血清T水平显著相关 [22] 。Dehghani Firoozabadi等人将200名患有PCOS的孕妇根据高雄激素临床或生化、排卵功能障碍和卵巢多囊样改变进行组合分组并分析，结果表明HDCP在存在高雄激素表现表型的PCOS患者中发病率更高 [23] 。PCOS患者孕前、孕中雄激素过多都可能与HDCP的发生相关，因此对于存在雄激素过多的PCOS患者，我们应该给予更多关注，争取对该类患者的HDCP做到早发现、早诊断、早干预。

3.3. PCOS雄激素过多与早产

单珂等人的一项队列研究表明，孕前有雄激素过多的临床表现的PCOS患者早产率更高 [24] 。李帅等人的一项队列研究表明，接受辅助生殖治疗的PCOS患者若存在高T水平，则更容易发生早产 [25] 。对于PCOS患者应根据孕前有无雄激素过多的临床表现和T水平进行分组管理，对于有高雄激素表现或高T水平的PCOS妊娠患者，有必要进行早产预测以评估其发生早产的风险。

3.4. 其他(出生时低体质量指数、子代焦虑症等)

Huang G等人的一项临床研究表明，PCOS妊娠患者的高雄激素水平与其胎儿出生时的低体质量指数显著相关，且这种关系是性别依赖性的，即仅在女孩出生时，表现出这种相关性 [26] 。Risal S等人的一项大型队列研究表明，与未被诊断PCOS的女性所生的女性子代相比，患有PCOS的女性的子代女性被诊断为焦虑症的风险增加了78% [27] 。因此，雄激素过多对PCOS患者的影响可能不仅局限于PCOS患者本身，对于其子代的成长也有影响，且对女性子代的影响似乎更大，因此对于PCOS患者的子代，尤其是女性子代，应给予更多的关注。

4. PCOS患者雄激素过多的管理与孕前药物抗雄激素治疗

4.1. PCOS患者雄激素过多的管理

① 全球各地的研究和指导方针都强调了生活习惯改善作为基础治疗的重要性，这主要涵盖了饮食均衡、适当锻炼与心理调节等多个方面。大量研究表明，对于那些超重或肥胖的PCOS患者来说，如果其体重能减少5%~10%，那么他们血清中的雌二醇以及循环T浓度也会随之下降 [28] 。② 药物抗雄激素治疗是雄激素过多管理的关键环节，包括抑制促性腺激素的释放、减少雄激素的产生以及拮抗雄激素结合受体。口服避孕药(OCPs)可通过抑制卵巢雄激素分泌和增加SHBG来有效降低和阻断雄激素的作用；生理剂量的地塞米松或强的松可直接降低肾上腺雄激素的分泌；螺内酯、环丙孕酮、氟他胺通过对雄激素受体的竞争性拮抗或抑制5α-还原酶来阻止T转化为其更有效的形式，如5α-二氢睾酮等，从而降低雄激素的作用 [29] 。③ 其他：对于青少年PCOS患者，二甲双胍通常作为一线单药治疗或与OCPs和抗雄激素药物联合使用。近年来，随着医学技术的进步，临床高雄的治疗方法还包括整容手术、激光脱毛等 [30] 。

4.2. 孕前药物抗雄激素治疗

张展芳等人的一项研究发现，经过四个月的抗雄激素预处理之后，PCOS患者的雄激素水平显著降低，促排卵率及妊娠率显著升高，并且没有导致卵巢过度刺激综合征的风险上升 [31] 。何嘏娜等人根据体内雄激素水平将PCOS患者分为雄激素正常组，高雄激素组，雄激素正常组单用克罗米芬，高雄激素组先用达英．35治疗3个周期后再用克罗米酚诱发排卵。研究结果表明高雄激素组的排卵率及受孕率均明显高于雄激素正常组 [32] 。高蓓等人的一项研究将63例经抗雄激素预治疗的PCOS患者作为研究组，57例未经预治疗PCOS患者作为对照组，结果表明抗雄激素预治疗的临床疗效显著，PCOS患者的妊娠期并发症(自然流产、GDM、HDCP、早产)和新生儿不良情况发生率均显著降低 [33] 。Zhang X等人的研究共招募了296名PCOS患者，结果表明抗雄激素预处理组的不良妊娠结局和新生儿并发症的发生率均低于未预处理组 [34] 。但陈志燕等人的研究表明，在诱导排卵前进行抗雄激素预治疗并无明显的益处 [35] 。目前有关此方面的研究仍然十分有限，且并未达成共识，因此需要更进一步研究以证实孕前抗雄激素治疗对PCOS患者产科并发症的影响，从而为PCOS患者发生产科并发症进行合理有效的干预提供参考依据。

5. 小结与展望

PCOS患者雄激素过多者有更多的产科并发症，与GDM、HDCP、早产等并发症关系较为明确，但与其他不良妊娠结局的关系尚需进一步探讨。PCOS孕前雄激素过多者孕期需接受更密切监测和护理，以预防产科并发症的发生。尽管在诊断PCOS时，临床和生化高雄激素的作用是一致的，但大部分研究都集中于探讨高雄激素血症与PCOS患者产科并发症之间的关系。因此，对于临床高雄与产科并发症的相关研究还有待进一步深入。

NOTES

^*通讯作者。