摘要: 目的：点阵CO
2激光疗法在改善皮肤老化方面已经得到了广泛的应用，由于眶周皮肤的脆弱、易造成瘢痕的特性，目前针对眶周皮肤年轻化的激光治疗开展较少。本研究旨在确定点阵CO
2激光联合疗法在眶周皮肤再生表面修复中的有效性和安全性。方法：截至2023年12月01号，在3个主要数据库中进行了系统搜索。纳入的研究包括点阵CO
2激光或联合其他疗法来改善眼周老化的有效性及并发症，并报告了治疗的有效性和安全性；多篇文章报道同一组患者时，选择最近的报道完整数据的文章。排除标准包括体外研究、动物研究、未使用点阵CO
2激光、专家述评、书信、会议摘要、数据不完整或不能获取、CO
2点阵激光治疗但未声明关于眶周皱纹或年轻化的研究。结果：筛选后纳入7项临床试验，共纳入166例患者。研究汇总发现眶周皮肤老化及皱纹深度绝大部分都得到了改善，大多数患者都对这项技术感到满意。研究中发现患者在CO
2激光术后耐受性良好，主要产生的并发症有包括红斑(n = 8)、色素沉着过度(n = 8)、渗出、渗血、局部水肿、结痂、疼痛、灼热、瘙痒、水疱等。随访时均再未观察到疱疹感染等其他不良反应。术后7天无瘢痕及表皮萎缩再形成。大多数并发症轻微且短暂。治疗后红斑发生率为0.10 (95% CI: 0.03~0.18, p < 0.01)，色素沉着发生率为0.08 (95% CI: 0.03~0.16, p < 0.01)。结论：研究发现，点阵CO
2激光治疗眶周皮肤年轻化是有效且安全的。由于缺乏高质量的报告，有必要进行更多的试验来证实这些结果。
Abstract:
Objective: Fractional CO2 laser therapy has been widely used in improving skin aging. Due to the fragile and scarring properties of periorbital skin, laser therapy for periorbital skin rejuvenation is rarely carried out now. The aim of this study was to determine the efficacy and safety of fractional CO2 laser combined therapy in periorbital skin regeneration surface repair. Methods: As of December 01, 2023, a systematic search was conducted in three major databases. Included studies included the efficacy and complications of fractional CO2 laser or combined with other therapies to improve periocular aging, and reported the efficacy and safety of the treatment. When multiple articles report on the same group of patients, select the most recent article reporting complete data. Exclusion criteria included in vitro studies, animal studies, no use of a fractional CO2 laser, expert reviews, letters, conference abstracts, incomplete or unavailable data, and studies on periorbital wrinkles or rejuvenation that did not claim fractional CO2 laser treatment. Results: After screening, 7 clinical trials were included, involving a total of 166 patients. The study summary found that periorbital skin aging and wrinkle depth were largely improved, and most patients were satisfied with this treatment. The study found that patients were well tolerated after fractional CO2 laser surgery, and the main complications included erythematosis (n = 8), hyper pigmentation (n = 8), exudation, bleeding, local edema, scab, pain, burning, pruritus, blisters, etc. No other adverse reactions such as herpes infection were observed during follow-up. No scar or epidermal atrophy was found 7 days after surgery. Most complications were mild and short-lived. The incidence of erythema after treatment was 0.10 (95% CI: 0.03~0.18, p < 0.01), and the incidence of hyper pigmentation was 0.08 (95% CI: 0.03~0.16, p < 0.01). Conclusion: It is found that fractional CO2 laser is effective and safe in the treatment of periorbital skin rejuvenation. Due to paucity of high-quality reportings, additional trials are warranted to corroborate these results.
1. 背景
面部年轻化一直是爱美人士间经久不衰的话题，而面部衰老最明显的迹象通常出现在眼周区域。眼周区域的支撑结构体积损失、面部上、中单位下垂、肌肉相互作用失衡，这些解剖位置的特性都容易导致眶周区域皮肤老化，使得其区域的年轻化挑战增加 [1] 。眶周脂肪垫主要有腱膜前脂肪垫、隔前脂肪垫、帽状脂肪垫或眼轮匝肌后脂肪垫等多个脂肪区域，随着年龄的衰老，如隔前脂肪垫和帽状脂肪垫的减少和下降可能促进无支撑的侧眉的重力下降，这在眶周韧带和深帽状脂肪垫上产生更多的张力来限制额肌伸展，从而使得外眉的衰老性上睑下垂更严重 [2] 等，同样其他脂肪垫的下降也可使眶周皮肤呈老化。
点阵CO2激光技术作为当前面部年轻化的有效非手术手段，可以做到清除受损表皮的上皮细胞，通过其激光的聚焦性光热原理穿透皮肤的真皮层，创建多个宽度、深度和密度可控的微热损伤区域，促进胶原纤维收缩和新胶原生成，从而导致增加皮肤紧致度以及减少皱纹，同时对痤疮瘢痕、皮肤的色素异常也有效，适应症也在不断增加，在抗衰老方面得到了广泛的应用 [3] [4] [5] 。Francesca Prignano等人的研究发现，点阵CO2激光设置2.07和2.77 J/cm2已经可以促进上皮再生而不会遗留瘢痕 [3] 。Gabriella Benites等研究者也报道他们的实验中，点阵激光对皮肤科常见的脂溢性角化病、黑丘疹皮肤病、纤维乳头状瘤、皮脂腺增生、寻常性疣和尖锐湿疣的又较明显的疗效，及瘢痕疙瘩、增生性疤痕、皮内痣和疣状表皮痣在激光消融治疗后，无并发症 [6] 。然而，患者治疗后也会产生相应得并发症，如红斑，渗出、结痂、局部水肿、炎症后色素沉着过度和疤痕，还会产生疼痛感 [6] [7] [8] 。
目前点阵CO2激光在面部年轻化中获得了广泛和持久的使用，但当将烧蚀性部分表面置换应用于脆弱区域，如眶周区域或颈部时，明显的瘢痕形成风险需要非常谨慎 [9] ，所以导致了没有足够的文献来支持其对眶周皮肤临床的应用。本研究的目的是评价点阵CO2激光对于眶周年轻化治疗的安全性、有效性。
2. 方法
1) 原则
我们遵循PRISMA指南进行并报告本系统综述和荟萃分析。
2) 检索策略
对包括PubMed、The Cochrane Library、万方等在内的数据库进行了全面检索，并初步选择了所有关于CO2点阵激光用于眶周皮肤年轻化的原始文章。检索时间截止至2023年12月01日，初步选取了所有关于点阵激光治疗眶周皮肤年轻化的文献。主题词与自由词结合进行检索，搜索的关键词是年轻化(rejuvenation)、点阵CO2激光(Fractional CO2 Laser)及其相关的MeSH和EMTREE术语。以Pubmed检索为例，采用主题词 + 自由词结合的方式进行检索，检索式为：“((((fractional[TIAB]) OR (carbon dioxide[TIAB]) OR (CO2[TIAB]) OR (gas[TIAB])) AND ((laser[TIAB]) OR (lasers[TIAB]) OR (“Lasers, Gas”[Mesh]))) AND ((rejuvenation[TIAB]) OR (Rejuvenation[Mesh])))”。两位研究者独立进行了系统检索、数据收集和提取(袁悦，纪晓晖)。如果在这些阶段中的任何一个出现分歧，主要研究者进行干预(陈官芝)。最后选定文章的参考文献也进行了人工检查。
3) 资格标准
入选标准包括在人群中进行的随机临床试验研究，这些研究包括点阵CO2激光或联合其他疗法来改善眼周老化的有效性及并发症，并报告了治疗的有效性和安全性；多篇文章报道同一组患者时，选择最近的报道完整数据的文章。排除标准包括体外研究、动物研究、未使用点阵CO2激光、专家述评、书信、会议摘要、数据不完整或不能获取、CO2点阵激光治疗但未声明关于眶周皱纹或年轻化的研究。
4) 研究选择和数据提取
我们回顾了主要的检索结果，在按标题和可用摘要仔细审查了每篇文章后，删除了一部分文章。两位研究者(袁悦，纪晓晖)独立评估了选定的每项试验。循证医学专家(陈官芝)对选取文献的有效性、可靠性和重要性进行了严格的评估。任何分歧均通过协商一致解决，如果持续存在分歧，则通过与最有经验的研究者(陈官芝)协商解决。如果收集的数据不一致，则所有研究者共同讨论文章，并重新评价所需信息。
5) 统计学分析
使用I2统计检验评价研究间的统计异质。使用STATAMP 14.0进行统计学分析及评估偏倚风险，并且将统计学显著性设定为p < 0.05。
3. 结果
为了评估该方法的有效性，共识别出124篇出版物，在排除重复和重复记录以及筛选标题、摘要和全文后，选择了7项前瞻性临床试验(图1)。MINORS检查表允许对有或没有对照组的研究进行质量评估，适用于缺乏对照组的纳入研究。此外，我们使用和Cochrane Collaboration评估偏倚风险的工具对这些试验进行评价(表1)。
Table 1. Quality assessment and bias risk assessment tools
表1. 质量评价及偏倚风险评估工具
注：a每个标准最多得两分。
最终，7项临床试验符合我们的入选标准，评估了点阵CO2激光治疗方案的疗效，包括7项眶周皮肤年轻化研究(7项前瞻性试验)。这项系统性综述合并了166名眶周进行点阵CO2激光患者的数据。大部分研究中女性受试者占主导地位。表2总结了纳入研究的特征。对2项研究进行了荟萃分析(图2)。
Table 2. Characteristics of the included study population
表2. 纳入研究人群的特征
由于所选取的文献中皮肤衰老状态与皱纹深度的评估量表方法和检测手段不相同，同时用于客观结局指标的皮肤改善评分方法不兼容，我们未进行有效性的荟萃分析。但是根据医师及患者的评估，眶周皮肤老化及皱纹深度绝大部分都得到了改善，患者的满意程度也是相当高。
研究中发现患者在CO2激光术后主要产生的并发症有包括红斑(n = 8)、色素沉着过度(n = 8)、渗出出血、局部水肿、结痂、疼痛、灼热、瘙痒、水疱等。随访时均再未观察到疱疹感染或任何其他不良反应。术后7天无瘢痕及表皮萎缩再形成。大多数并发症出现非常轻微，通常7天内可消除。图2中术后红斑发生率为0.10 (95% CI: 0.03~0.18, p < 0.01)，色素沉着发生率为0.08 (95% CI: 0.03~0.16, p < 0.01)。尽管在4名激光联合重组人胶原蛋白渗透术后轻度色素沉着的患者有2名症状持续了3个月，单独使用激光治疗随访1年后，44名患者中只有7人仍存在并发症，红斑(n = 2)，效果未达预期(n = 2)，色素沉着过度(n = 1)等；10年后随访中色素减退线(n = 3)，全脸色素减退(n = 1)毛细血管扩张(n = 2)，CO2激光治疗还是安全可靠 [10] [13] 。
Figure 2. Forest plot of the incidence of erythema and hyperpigmentation
图2. 红斑及色素沉着过度发生率的森林图
4. 讨论
本系统综述及荟萃分析的结果表明，点阵CO2激光改善眶周皮肤年轻化是一种安全有效的方法。
由于眶周皮肤相对于面部其他区域较为薄弱及其独有的组织、肌肉结构的特性，鲜有研究探究CO2点阵激光对其的应用。这篇荟萃分析从更全面的角度收集和分析了所有目前发表的关于眶周使用点阵CO2激光的研究和临床试验数据，包括所有前瞻性临床试验的数据。尽管评价眶周皮肤年轻化的评估方法不同，我们可以看到所有纳入文献中都提到了其有效性。本研究所选取的7篇文章中评估了眶周皮肤使用点阵CO2激光的安全性。在其中一篇评价CO2激光与Er:YAG激光应用于眶周皮肤年轻化的研究中，我们能看到灼热、瘙痒、红斑、水肿、色素沉着过度等并发症，CO2激光治疗后平均持续时间比Er:YAG长，但是持续时间还是较小，接受两种治疗的患者对其疗效满意度还是比较高 [16] 。在另一篇研究中我们还看到随访1年后，44名患者中只有7人仍存在并发症，少量患者诉红斑，效果未达预期，色素沉着等；随访10年后3名患者可见色素减退线，1名患者有全脸色素减退及2位患者出现毛细血管扩张，不良反应发生还是比较少见 [13] 。
我们发现只有两个合格的前瞻性试验 [10] [13] 的中得到术后红斑发生率为0.10 (95% CI: 0.03~0.18, p < 0.01)及色素沉着过度发生率为0.08 (95% CI: 0.03~0.16, p < 0.01)。其他并发症不仅轻微、短暂(1周内可消退)，而且发生不良反应的患者人数也是非常少。术后7天后未有瘢痕及表皮萎缩形成的报道。与面部应用点阵CO2激光治疗后产生红斑及色素沉着发生率相近，耐受性相当好 [17] [18] [19] 。
值得注意的是，绝大多数文献中都提到了患者对这项技术的极高满意度。根据目前发表的文章得到的综述结果，点阵CO2激光可以作为一种相对安全有效的技术引入。同时，我们也发现了很多可与点阵CO2激光组合的手段，其治疗后应用四倍浓缩脂肪间充质干细胞分泌蛋白 [20] ，皮肤镜光老化量表评分显著下降和皱纹显著改善，都使患者皮肤状态从中受益，未来也可以进一步探究这些组合治疗对眶周皮肤的年轻化。
当然，此项研究存在样本量小的缺点，我们需要大量的研究者精心设计及数据详尽的随机对照试验，以显示使用这种方法的激光治疗眶周肌肤的疗效和安全性，以推广这项技术在临床上对大量有需求的患者使用。
总之，点阵CO2激光是一种治疗眶周皮肤年轻化的有效和安全的技术，未来需要更多文献支持其在临床上的应用。
NOTES
*通讯作者。