p62在结直肠癌中的表达及其临床应用的研究进展

Research Progress on the Expression of p62 in Colorectal Cancer and Its Clinical Application

摘要: 结直肠癌(CRC)作为一种常见的恶性肿瘤，其发生和发展涉及多个复杂因素。在CRC的病理生理过程中，p62作为一种细胞自噬相关蛋白，参与了肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭和转移等关键生物学事件。本综述从p62的功能及调控机制、p62在结直肠癌的发生发展相关性研究、p62作为治疗靶点的应用前景系统综合并总结了p62在结直肠癌中的表达及其临床应用的最新研究进展，以期在未来的结直肠癌的诊治提供可靠的依据。

Abstract: Colorectal cancer (CRC), as a common malignant tumor, involves multiple complex factors in its occurrence and development. In the pathological and physiological processes of CRC, p62, as a cell autophagy-related protein, participates in key biological events such as tumor cell proliferation, apoptosis, invasion, and metastasis. This review comprehensively summarizes the latest research progress on the expression of p62 in colorectal cancer and its clinical applications, focusing on the functional and regulatory mechanisms of p62, its relevance to the development of colorectal cancer, and its potential as a therapeutic target. The aim is to provide a reliable basis for the diagnosis and treatment of colorectal cancer in the future.

1. 引言

结直肠癌是一种来源于结肠或直肠的恶性肿瘤，是世界上最常见的恶性肿瘤之一，也是发病率和死亡率较高的常见肿瘤。据最新统计数据，结直肠癌的发病率约占所有恶性肿瘤的11.4% CRC，死亡率占全部恶性肿瘤的8.1% [1] 。结直肠癌的发病因素涉及遗传、环境、饮食等多个方面，而其发展过程通常经历多个阶段，从结肠或直肠的黏膜层开始，逐渐扩散和侵袭周围组织。60%的结直肠癌病例易引起转移，涉及肝脏(40%)、肺(15%)或两处都有(10%) [2] 。治疗结直肠癌的方法主要包括手术切除、放射治疗和化学治疗等综合治疗手段。手术切除常常是初期结直肠癌的首选治疗方式，而在晚期或复发的情况下，化疗和放疗的组合也被广泛应用，以提高治疗效果和生存率 [3] 。

对于结直肠癌的规范治疗，诊断的准确性至关重要。规范治疗可以根据癌症的类型、分期和患者的整体健康状况来确定最有效的治疗方案。因此，诊断在指导治疗选择和优化疗效方面具有重要作用。

目前，结直肠癌的主要诊断方法包括结肠镜检查、影像学检查(如CT扫描、MRI和超声波检查)以及组织活检。结肠镜检查是一种直接观察结肠内腔的有效方法，能够发现早期肿瘤和息肉。然而，这些方法也存在一些局限性，例如对于肿瘤的早期诊断和定位方面仍然具有挑战。

在未来，需要努力改进结直肠癌的诊断方法，包括发展更灵敏、准确的生物标志物和影像学技术，以提高早期诊断率和治疗效果。此外，加强临床研究，深入了解结直肠癌的分子机制，有助于个体化治疗的发展，提高患者的生存率和生活质量。

新型分子标记物的鉴定可以通过多个方向展开，包括基于遗传学、转录组学和蛋白质组学的研究 [4] 。通过深入挖掘结直肠癌发生发展的分子机制 [5] ，我们有望找到更加特异和灵敏的标志物，这将提高早期诊断的准确性。同时，考虑到结直肠癌的异质性，个体化医疗策略的发展也迫在眉睫，这需要更为精准的生物标志物来指导治疗决策。

在这一背景下，p62作为一个细胞自噬相关蛋白引起了广泛关注，其在结直肠癌中的表达及临床应用成为当前研究领域中备受关注的焦点 [6] 。p62，作为自噬途径的关键调节分子，近年来在结直肠癌中的研究取得了显著的进展 [7] 。其在癌细胞中的表达水平与肿瘤的发展、转移以及患者的预后密切相关，为其作为潜在的生物标志物提供了强有力的支持。然而，尽管已有多项研究强调了p62在结直肠癌中的重要性，但其详细的分子机制和临床应用仍然存在许多疑问需要我们探索。

2. p62的功能及调控机制

2.1. 什么是p62

蛋白质p62是一种经典的自噬受体，其编码基因为SQSTM1。它具有四个结构域，包括LIR (LC3相互作用区)、PB1 (Phox/Bem1p)、TB (TRAF6结合)和乌巴(泛素相关)结构域。其中，LIR结构域与自噬调节剂ATG8/LC3.3自噬可以在紧急情况下通过代谢激活 [8] 。当癌细胞无法获得细胞外代谢物和能量来源时，自噬可能会促进肿瘤的发展。作为泛素结合蛋白，p62在响应DNA损伤中发挥着重要作用。自噬缺陷诱导的p62积累可以抑制DNA双链断裂(DSB)诱导的蛋组白和染色质泛素化 [9] 。

2.2. p62的功能

p62具有广泛的功能，在哺乳动物选择性自噬中充当底物并调节蛋白质，并且它将降解底物与自噬结构联系起来，从而介导底物的降解，例如蛋白质聚合物、受损的线粒体和通过自噬途径入侵的微生物 [10] 。此外，p62还可以通过结合并激活胱天蛋白酶8来调节细胞死亡 [11] 。p62还可以通过激活转录因子NF-κB进而激活TRAF来调节细胞的生命活动。p62在细胞自噬过程中充当底物，并通过自噬途径降解。p62的异常积累提示癌细胞中的自噬功能障碍 [12] 。自噬可以清除受损或降解的细胞器、一些结构异常的蛋白质和大分子物质，阻止有害物质的入侵 [8] 。通过这种方式，它可以维持基因组的稳定性，诱导细胞衰老，抑制肿瘤的发生和发展 [13] 。

2.3. p62参与自噬

p62参与自噬等多种细胞生命活动的信号通路，其异常表达和调控与肺癌、前列腺癌、子宫内膜癌等恶性肿瘤的发生发展密切相关 [14] 。许多研究发现p62蛋白表达与癌症之间存在相关性，但尚未报道直接联系。已有研究表明，p62蛋白的高表达与乳腺肿瘤和肝硬化的发生有关 [15] 。p62在乳腺肿瘤中的过表达和前列腺衍生的Ets因子在乳腺癌细胞中的调节。胎儿RNA结合蛋白p62在肝癌和肝硬化中的异常表达，并且p62已被鉴定为肿瘤发生中的重要核因子-κB (NF-κB)介导物。Mathew等人的一项研究表明，自噬通过消除p62来抑制直肠肿瘤的发生 [16] 。这些发现表明，p62可能参与各种肿瘤，并可能作为一个指示因子。在肿瘤发生和发展过程中，p62可能通过多种途径发挥作用 [17] 。首先，p62可能通过调节NF-κB信号通路来影响肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。NF-κB是一种广泛存在于各种类型细胞中的转录因子，它在肿瘤发生和发展中起着关键作用。相关研究表明 [18] ，p62可能通过与NF-κB结合，调控其活性，从而影响胰腺导管腺癌肿瘤细胞的生物学行为。

2.3.1. p62调控自噬

p62可能参与调控自噬过程。自噬 [19] 是一种细胞内降解和回收损伤或过剩蛋白质、细胞器的过程，对于维持细胞内环境的稳定和平衡具有重要意义。在肿瘤发生和发展过程中，自噬可能发挥双重作用：一方面，它有助于清除异常蛋白质和细胞器，抑制肿瘤的发生；另一方面，过度的自噬可能导致细胞死亡，从而抑制肿瘤的发展。p62可能通过调控自噬过程，影响肿瘤的发生和发展。相关研究表明，p62调节自噬缺陷的小鼠肝细胞，抑制肿瘤发生，并且调节了因持续mTORC1激活和自噬缺陷而导致的肝细胞再生和代谢 [20] 。

2.3.2. p62调控蛋白质代谢

p62还可能参与调控泛素化介导的蛋白质代谢 [21] 。泛素化是一种广泛存在于真核生物中的蛋白质翻译后修饰过程，它对于蛋白质的稳定性、降解和功能具有重要影响。在肿瘤发生和发展过程中，泛素化可能通过调控蛋白质的降解和功能，影响肿瘤细胞的生物学行为。p62可能通过与泛素化系统相互作用，参与调控这一过程，相关研究显示，p62与各种结合伴侣的相互作用使其能够影响各种信号传导途径，如mTORC 1和NF-κB。因此，PCa相关的SPOP突变可能导致多个p62参与通路的异常激活 [22] 。此外，p62还可能参与调控肿瘤细胞的凋亡过程。凋亡是一种程序性细胞死亡，对于维持组织稳态和防止肿瘤发生具有重要作用。在肿瘤细胞中，凋亡过程可能受到异常调控，导致细胞过度增殖和抵抗凋亡。

总之，p62作为一种多功能蛋白质，可能通过多种途径参与调控肿瘤的发生和发展。然而，目前关于p62在肿瘤中的具体作用机制仍不完全清楚，需要进一步的研究来揭示其潜在的生物学功能和临床应用价值。

3. p62在结直肠癌中的表达情况

p62蛋白与细胞自噬过程密切相关，其在结直肠癌中的表达一直备受研究人员的广泛关注。多项研究通过对比结直肠癌组织和正常组织的表达情况揭示了p62在结直肠癌中的异常表达。以下是关于p62在结直肠癌中表达情况的主要研究成果。

Lei等人的研究 [2] 表明，在结肠癌组织中，p62 mRNA和蛋白的表达水平显著高于邻近正常组织。这表明异常的自噬活动可能在结肠癌的发展和转移中发挥促进作用。此研究分析，p62的表达水平与性别、年龄、种族、肿瘤部位、肿瘤大小、组织学类型、分化程度和肿瘤浸润深度等临床指标无关，但与淋巴结转移有关。p62高表达患者中，淋巴结阳性率为69.1%，低表达患者中为30.0% [2] 。

比起在肝癌组织、前列腺癌组织、口腔鳞癌组织、卵巢癌组织中p62蛋白的表达情况 [23] [24] [25] [26] ，在结肠癌患者的肿瘤组织中，p62 mRNA和蛋白的表达异常高。总之，p62的高表达是结肠癌预后的独立危险因素。所以检测p62水平可能是疾病进展和预后评估的潜在指标。

4. p62与结直肠癌发生发展相关性研究

p62在结直肠癌(CRC)组织中的上调与人CRC的不良预后密切相关 [27] ，这表明p62可能是一个潜在的分子标志物。此外，CRC细胞中p62的表达展示了其在肿瘤促进能力方面的作用，促进了细胞侵袭和迁移的能力。体内实验证明，p62对于促进肿瘤的生长和转移至关重要。p62还可能充当肿瘤抑制剂，因为它能诱导Wnt信号传导途径调节子的自噬降解 [28] 。这种双重作用提示p62在结直肠癌的发展中可能涉及复杂的调节网络。

最近的研究进一步揭示了cdk-1介导的p62磷酸化缺乏可能导致细胞对RAS的增殖和肿瘤发生反应的增强，从而诱导细胞转化 [5] 。这意味着p62蛋白的减少可能加速有丝分裂的退出，进而促进细胞增殖。这些发现为p62负性结直肠癌预后不良提供了合理解释，特别是在KRAS突变亚组中，由于RAS信号传导的增加而导致显著的预后影响。

虽然研究结果强调了p62在结直肠癌的发展和进展中的关键作用，但其具体的分子机制尚不清晰。未来的研究需要进一步探讨p62在协调肿瘤发展中的详细机制，尤其是在促进肿瘤转移前的生态位形成和转移过程中的作用。此外，为了得出更为可靠的结论，需要更多的样本作为验证集来确认这些发现。在未来，p62水平的检测可能成为疾病进展和预后评估的重要指标，但这需要在更大范围的研究中得到验证和进一步的深入研究。

5. p62作为治疗靶点的应用前景

5.1. 抑制p62的治疗策略

上文说到，p62在结直肠癌中是高表达。因此，针对p62的治疗策略被认为是一种潜在的治疗方法 [29] 。通过使用RNA干扰技术或针对p62的小分子抑制剂，可以抑制p62的表达，从而降低细胞增殖和促进细胞凋亡，达到治疗结直肠癌的效果。

5.2. 联合治疗

p62在结直肠癌细胞的生长和凋亡中发挥着复杂的作用，其与其他信号通路有交叉调节的关系。因此，将针对p62的治疗策略与其他治疗手段相结合，可能会产生协同效应，增强治疗的疗效。例如，化疗药物或靶向治疗药物联合使用，可能提高药物对结直肠癌细胞的杀伤效果 [30] 。

5.3. 免疫治疗

p62参与调节肿瘤微环境和炎症反应，可能影响肿瘤细胞对免疫治疗的敏感性 [29] 。因此，通过针对p62的治疗，可能改变肿瘤微环境，增强患者对免疫治疗的反应，提高治疗的有效率。

5.4. 治疗耐药性逆转

治疗耐药是结直肠癌治疗中的一个主要问题。研究表明 [31] ，p62在结直肠癌细胞对化疗和放疗的耐药性中起到重要的调节作用。因此，通过干预p62的表达，可能逆转结直肠癌细胞的治疗耐药性，增加治疗的有效性。

6. p62作为预后评估指标的临床应用

近年来，大量研究强调了p62在结直肠癌患者预后方面的关键性发现 [32] 。这些研究共同指出，p62的表达水平与结直肠癌患者的生存状况密切相关。相关研究结果表明 [33] ，在B型乳腺癌的预后中显示，高水平的p62表达与较差的预后紧密相连，提示患者的生存期可能会缩短，复发率也会显著增加，同样在骨肉瘤的预后中亦是如此 [34] 。这一关联关系使得p62可能成为评估结直肠癌患者预后的潜在生物标志物，为实现个体化治疗提供了崭新的方向。

这些观察结果对于临床实践具有重要意义，因为它们提示了p62的表达水平可能作为一种可靠的预测指标，帮助医生更好地了解患者的病程和治疗反应。在面对结直肠癌治疗策略的选择时，借助p62的评估或许能够更准确地判断患者的预后，并为制定更有针对性的治疗计划提供依据。

然而，尽管目前的研究结果强调了p62与结直肠癌患者预后之间的密切联系，但其具体的分子机制和在肿瘤生物学中的详细功能仍需要进一步深入的研究来明确。因此，对于p62作为潜在预后标志物的应用仍需要谨慎，并需要更广泛的研究验证和进一步的临床实证研究，以确保其在结直肠癌患者管理中的准确性和有效性。

7. 结论及展望

作为细胞自噬途径的关键蛋白，p62在结直肠癌的发生和发展中发挥着至关重要的角色。上调p62水平促进结直肠癌的发生、发展，抑制p62表达可促进结直肠癌对化疗、PDT及免疫治疗的敏感性，降低耐药性，增强治疗效果。另一方面，结直肠癌组织与正常组织相比，上调p62水平可增加结直肠癌中癌细胞的凋亡，降低耐药性，提高药物治疗效果。然而，对于p62在结直肠癌中的确切作用机制以及其在临床应用中的准确性和可靠性尚需进一步深入研究。

当前，p62在结直肠癌中的作用机制存在的这些未解之谜，需要更多的实验和临床研究。通过深入挖掘p62的功能和相互作用网络，我们有望揭示其在调控结直肠癌发生、发展和治疗反应中的确切作用。这些努力不仅将增进我们对结直肠癌生物学的理解，还有望为该疾病的个体化诊断和治疗提供新的启示。

因此，我们期待未来的研究能够进一步揭示p62在结直肠癌中的确切作用机制，验证其在临床应用中的可行性，并为结直肠癌的诊断和治疗开发出更为精准和有效的新方法。这将为临床医生提供更多有力的工具，以更好地理解患者的病程，制定个体化的治疗方案，并最终改善结直肠癌患者的预后。

NOTES

^*通讯作者。