肝细胞癌TACE术后早期疗效预测价值的研究进展

Research Progress on the Predictive Value of Early Curative Effect after TACE for Hepatocellular Carcinoma

摘要: 现如今，经动脉化疗栓塞术(transarterial chemoembolization, TACE)已经成为中晚期肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)主要的治疗方式，但是术后的复发率依然较高，TACE术前肿瘤的全面评估以及术后早期的疗效预测显得尤为重要，随着医学影像学技术、人工智能以及分子生物学的不断发展，肝癌患者术后早期疗效评估成为研究热点，本文就肝癌患者在接受TACE术后对于早期疗效预测价值的研究进展进行综述。

Abstract: Nowadays, transarterial chemoembolization (TACE) has become the main treatment for middle- advanced hepatocellular carcinoma (HCC), but the recurrence rate is still high. Comprehensive evaluation of tumor before TACE and early prediction of efficacy after TACE are particularly im-portant. With the continuous development of medical imaging technology, artificial intelligence and molecular biology, the evaluation of early efficacy after hepatocellular carcinoma surgery has be-come a research hotspot. This article reviews the research progress on the predictive value of early efficacy in patients with HCC after TACE.

1. 引言

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是全球男性癌症相关死亡的第二大原因，也是全球女性癌症相关死亡的第六大原因 [1]。在我国，引起HCC最主要的病因是乙型肝炎病毒感染。HCC早期发病隐匿，当患者出现明显症状时，HCC患者往往已进入中晚期。

目前，早期肝癌的主要治疗方法是手术切除、肝移植和微波消融术(radiofrequency ablation, RFA)。除少部分患者接受早期诊断并及时手术切除或肝移植外，HCC的总体预后仍然很差 [2]。经动脉化疗栓塞术(transarterial chemoembolization, TACE)在2018年被推荐为HCC的一线治疗方案，并且是无法进行手术切除的肝癌患者的首选治疗方案 [3]。TACE能选择性阻断HCC的供血动脉诱发肿瘤组织缺血坏死，同时经导管注入碘化油及化疗药物进行栓塞，从而抑制肿瘤细胞生长和经血管转移，能够显著缩小肿瘤体积，并且改善肝脏功能 [4]。TACE能够使药物充分浸润HCC病灶，副反应少、疗效高，TACE较外科手术切除还具备微创、病人恢复快的显著优势，因此TACE目前广泛应用于HCC临床治疗 [5]。但HCC由于血供丰富及侧支循环容易形成等因素导致TACE术后复发率较高，因此拟行TACE治疗的患者在术前应全面评估肿瘤的状态及肝脏功能，并且在TACE术后进行定期随访，明确诊断TACE术后HCC病灶的存活及复发情况，并及时采取治疗方案延长患者的生存期。

现如今，肝癌的分期主要按照巴塞罗那标准 [6]，此标准以病人的影像学为主要指标，而患者的术前临床生化和分子生物学指标并未包括在内，因此无法全面评估肿瘤状态和治疗后的疗效 [7]。近年来，许多文献报道不同影像学方法、生化及分子生物学指标对HCC患者行TACE术后早期疗效有一定的预测作用。本文从以下三个方面综述其在预测原发性肝癌患者TACE术后预后中的研究进展，以期为临床治疗提供更多有用的信息。

2. 影像学指标

与大多数实体肿瘤不同，HCC可以通过非组织学证据进行诊断 [8]，也正因为如此，HCC更依赖于影像学。近年来，超声(ultrasound, US)、电子计算机体层扫描(computer tomography, CT)、核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)、正电子发射计算机断层显像(polyethylene terephthalate, PET)及数字减影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)等技术的不断发展改进了HCC的诊断和评估方法 ，因此，影像学指标广泛用于评估术前肿瘤的状态以及预测术后的疗效。

2.1. 超声

超声操作简单，价格低廉，并且无辐射，常用于筛查和随访肝脏肿瘤，随着超声波新技术的持续开发和应用，超声已集诊断、治疗于一体，比如超声造影(contrast-enhanced ultrasound, CEUS)、超声剪切波弹性成像(supersonic shear wave elastography, SWE)、超声引导下经皮微波消融(transcatheter arterial chemoembolization-microwave ablation, TACE-MWA)等，目前，CEUS主要用于预测肝癌患者接受TACE治疗预后。何慧洲 [9] 等学者利用SWE评价VX2肝癌模型兔TACE后瘤周纤维化程度，并再次验证SWE可用于评估肝纤维化程度的适用性 [10]。姜婷婷 [11] 等学者通过比较TACE-MWA与单独TACE在HCC根治性切除后复发性肝癌(recurrent hepatocellular carcinoma, RHCC)中的疗效，发现对于HCC复发时间(TTR) > 1年的RHCC患者，TACE-MWA治疗效果较TACE更优，同时也证明当肿瘤分化程度低、微血管侵犯(microvascular invasion, MVI)阳性、复发病灶直径 > 3 cm时，影响RHCC患者远期疗效，这次研究也体现了超声在介入治疗方面的潜在优势。

TACE术后非肿瘤肝实质需要3~4周才能通过Kupffer细胞吞噬作用消除碘油，导致增强CT (Contrast-enhanced Computed Tomography, CECT)高估TACE治疗后肿瘤的控制效果 [12] [13]。为了克服这一局限性，已有学者将CEUS作为TACE术后的早期随访成像工具进行了研究，并取得了优异的结果。Takizawa [14] 等人报道，1天后进行CEUS的残留HCC病变的检出率明显高于1个月后进行CECT的检出率；同样，Watanabe [15] 等研究显示，TACE后1~2天CEUS并不逊于TACE后4周的CECT。Cao等 [16] 证明动态3D-CEUS可以用作评估晚期HCC患者对TACE的早期治疗反应的潜在成像方法。超声造影操作简单，方便易行，并且较少受到碘油滞留的影响 [17]，是TACE术后疗效评估的重要方法。

2.2. CT

由于CT扫描时间短，价格较MRI便宜，现已广泛应用于肝脏肿瘤的诊断、术前评估及术后随访。然而传统的影像学征象有一定的主观性及经验依赖性，而纹理分析被誉为“虚拟活检”技术，可计算出图像中像素的强度及相互联系并进行定量化，从而读取出肉眼难以辨别的细微差异，其在肝脏肿瘤性病变与弥漫性病变的研究中已展现出可靠的效果 [18] [19]。研究发现，肿瘤的恶性程度是影响HCC预后的重要因素之一 [20]，岑永义 [21] 等学者采用MaZda软件提取了99例患者(供纳入106个病灶，所有病灶病理诊断均为HCC)的术前CT增强扫描动脉期原始图像的纹理特征，并且筛选出了最有意义的10个纹理特征，研究结果表明基于CT增强扫描动脉期的纹理分析对初步预测HCC的病理分化程度有一定的价值，此外，张月 [22] 等学者也取得了相似的研究结果。CT纹理分析用于HCC的病理分化外，还可有效预测患者术后肿瘤的完全反应，但术前CT纹理分析预测患者术后生存情况还需进一步探索 [23]。

在其它方面，CT应用价值仍然较大，郑小敏 [24] 等学者通过定量CT (Quality Computed Tomography, QCT)分析了行TACE治疗的40例中晚期HCC患者。经多因素分析显示QCT参数的变化率包括ΔMA、ΔVFA以及门静脉癌栓是HCC患者TACE治疗预后的独立影响因素(P < 0.05)，对HCC患者TACE治疗预后的评估具有参考价值，也证明QCT身体组分分析可以用来评估HCC患者的预后。王砚亮 [25] 等学者通过观察病灶内碘油摄取形态和基准CT值预测原发性肝癌TACE术治疗后肿瘤的早期复发，并取得一定的研究成果，Watanabe [26] 等同样建议TACE的栓塞区应该覆盖整个晕状强化区。碘油沉积情况取决于肿瘤供血动脉，由于肿瘤供血动脉越多，导致更多的碘油沉积，因此可以增加肿瘤复发与转移的风险，但是仅凭肿瘤的血供及碘油沉积情况对肿瘤进行全面评估仍然是片面的。

2.3. MRI

MRI具有软组织分辨率高、无辐射损伤、可多方位、多序列成像对肿瘤的诊断、术前及预后评估等优点，且不受TACE术后碘油沉积伪影的干扰 [27]。常规磁共振成像通过静脉注射造影剂获取肝脏动脉期、门脉期及静脉期的图像，依据强化情况诊断HCC，并可以在术后判断 TACE 术后病灶血供情况、有无HCC存活或复发。

钆塞酸二钠(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA，商品名普美显)，它是一种肝脏和胆汁特异性MRI造影剂，除了传统MRI造影剂的动态增强特性外，Gd-EOB-DTPA还具有独特的生物学特性 [28]，一半造影剂被正常肝细胞吸收后通过肝膜胆道上的多药耐药相关蛋白2 (multidrug resistance associated protein 2, MRP2)将其排泄到胆道中的时期称为肝胆期(hepatobiliary phase, HBP) [29] [30]，这是Gd-EOB-DTPA特有的期相，能显著地提高肝实质与病灶的对比度，进一步提升病变的检测能力。剩余的造影剂则可以通过肾脏排出。这种双重清除途径确保了更高的安全性 [31]。

目前，Gd-EOB-DTPA已广泛应用于临床。在肝癌术后复发及预测方面，许多学者利用多功能序列及影像组学取得丰富的研究结果。Zhao [32] 等学者分析了68例肝细胞癌患者，创新性引入了肝脏造影剂增强比(lesion-to-liver contrast enhancement ratio, LLCER)，采用多元逻辑回归分析肝细胞癌后早期复发(early recurrence, ER)的预测因素，结果表明LLCER可预测肝细胞癌的病理分级(P = 0.023)并且是HCC切除后ER的独立预测因子。Chu [33] 等学者利用三维卷积神经网络(three-dimensional convolution neural network, 3D CNN)，同时预测MVI和包裹肿瘤簇的血管(vessels that enclose the tumor cluster, VETC)，结果显示基于3D CNN的多任务学习深度学习框架可以同时预测MVI和VETC，在评估VETC状态的同时可以提高MVI预测的性能。这种联合预测可以对肝癌患者的预后进行分层，并在根治性切除前进行个体化预测。谢彩琴 [34] 发现Gd-EOB-DTPA MRI纹理分析能够有效预测肝细胞癌TACE术后早期疗效，提示MRI纹理特征可以作为预测肝细胞肝癌TACE术后早期疗效的影像标志物，并为临床术前评估提供重要依据。Gd-EOB-DTPA用于评价TACE疗效的研究并不是很多，这可能与肿瘤的分期有关，早期肿瘤主要采用根治性切除术，而TACE主要用于中晚期肿瘤及部分不愿做根治性切除术的病人，而中晚期肿瘤由于微血管浸润，血供丰富，癌栓形成等原因容易在术后早期转移，导致其预后并不乐观。

2.4. PET-CT及DSA

PET-CT不仅能通过¹⁸F-FDG在体内最大标准摄取值(SUVmax)测量的半定量分析方法获取组织葡萄糖代谢的生化信息，而且能依靠CT断层图像较完整地反映病灶的形态学信息 [35]。由于存活或复发的HCC细胞增殖比较迅速，代谢更为旺盛，故摄取的¹⁸F-FDG更多，恶性程度越高的肿瘤，其分化程度越低，¹⁸F-FDG摄取的也就越多，PET图像表现为高代谢病灶，因此可以通过¹⁸F-FDG摄取情况判断有无TACE术后存活及复发的病灶。张穹 [36] 等学者研究表明，¹⁸F-FDG-PET/CT对诊断TACE术后存活或复发病灶的诊断效能显著高于CECT，可被视为一种TACE术后存活或复发病灶监测随访的无创影像学方法。虽然PET-CT具有较高的灵敏度、特异度，但其成本高，检查费用昂贵，且具有较强的电离辐射，使其在临床应用中受限。

DSA是目前临床公认TACE术后发现残留存活肿瘤的“金标准”，DSA相比CT和MRI能检出更多的TACE术后复发灶，可以清楚地显示复发灶的肿瘤染色，血管形态及血管受侵袭情况，但DSA是有创检查，且存在电离辐射、操作要求高等缺陷，单纯将DSA作为TACE术后临床常规随访工具并不太理想 [37]。

3. 常用临床生化指标

目前，临床已广泛应用甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)对HCC进行初步筛查。AFP在胎儿血液含量较高，但是健康成年人体内水平极低。由于血清AFP在低分化的HCC患者尚不会升高，而部分良性肝病会使AFP有不同程度的升高，比如肝炎、肝硬化等 [38]，因此所以单纯以AFP作为HCC的诊断指标，仍有较高的漏诊率和误诊率。有诸多学者研究表明 [39]，高含量的AFP是HCC TACE术后复发的独立危险因素，并且随着肿瘤的增大，AFP会相应升高，同样伴随着复发风险的增加，而AFP阴性或者含量较低的患者术后会获得更理想的生存期。晶状体凝集素反应性AFP (lens lectin reactive AFP, AFP-L3)是小扁豆凝集素结合型AFP易质体，是公认的新一代肝癌诊断标志物，当AFP-L3在AFP中的占比超过10%时，患有肝癌的可能性达到95%以上 [40]。有诸多研究表明，AFP-L3可以评估HCC患者TACE术后预后 [41]，在术后AFP-L3显著下降的患者将会获得更好的预后。

除了肿瘤标志物之外，临床上还广泛应用其它血清标志物来预测HCC患者TACE治疗后预后情况。较常用的是中性粒细胞与淋巴细胞之比(ratio of neutrophils to lymphocytes, NLR)，因为肿瘤的发生与发展伴随着炎症反应，而炎症反应也促进了肿瘤的生长，选取最佳炎症指标及其最佳临界值，有助于更充分地评估患者术前身体状况。Yang [42] 等学者将161名接受TACE联合RFA的HCC患者纳入了此研究。通过受试者工作特征(receiver-operating characteristic, ROC)曲线分析，测定了NLR与生存结局之间的关系，2.95为肝细胞癌预后最佳鉴别的临界值。低NLR组(≤2.95)组的中位无复发生存期(relapse-free survival, RFS)长于高NLR组(>2.95)组(29个月对20个月，p = 0.013)。低NLR组的中位总生存期(overall survival, OS)长于高NLR组(60个月对38个月，p = 0.006)，NLR被证实为TACE联合RFA后肝细胞癌预后的独立预测生物标志物。Cho EJ [43] 等同样证明NLR是HCC进展的独立危险因素，高基线NLR可能有助于预测 TACE 后肝细胞癌患者的疾病进展和死亡。由于TACE很难完全栓塞HCC的供血动脉，会导致无菌性及坏死性炎症的发生，促进残存的肿瘤细胞继续增殖与转移。因此，在TACE术前评价炎症反应并行必要的抗炎治疗有助于患者得到更好的临床收益。

除此之外，有许多学者还研究了谷草转氨酶、谷丙转氨酶、白蛋白、异常凝血酶原、胆红素等诸多临床常用指标，并取得一定的成果，可以提示肝脏的功能状态，但对于判断HCC预后仍显不足。

4. 分子生物学指标

肝癌是一种侵袭性极高的实体恶性肿瘤，其发病率、死亡率高、生存率低，早期诊断困难，一经确诊，往往已进入中晚期，导致预后较差。研究肝癌发生的机制有助于确定更敏感的生物学指标和新的治疗靶点，进而提高患者生存率 [44]。

核不均一核糖核蛋白(hn RNA)种类繁多，根据分子量大小命名为hn RNP A~hn RNP U，这些蛋白参与m RNA转录过程，并且起不同作用。其可与某些特定蛋白质结合形成hn RNP复合物，是真核生物中转录过程的重要调控因子 [45]。国内外学者 [46] [47] 发现，肝癌组织中hn RNP L的表达显著升高，可能通过巨噬细胞极化参与肝癌进程，其升高程度与肿瘤恶性特征相关，促进肿瘤细胞生长、迁移和体外侵袭，其高表达与肝癌预后不良相关。除此之外，谢宇端 [48] 等学者通过体外实验发现抑制circ-0003028表达可通过靶向miR-498进而影响SMG-1/p53信号通路而抑制肝癌细胞增殖、迁移和侵袭，这有望成为未来靶向治疗的一个新的突破点。刘旭初 [49] 等学者发现KRAS基因突变在肝癌患者中较为常见，与患者肝硬化、肝内转移、肿瘤数目均显著相关(X²值分别为0.035、3.965、6.593，p值均<0.05)，且KRAS基因突变与患者TACE术后不良预后密切相关。

5. 应用现状及未来前景

TACE是治疗中晚期肝癌患者的重要方法，在肝癌治疗中被广泛应用，但TACE手术并不能使肿瘤完全坏死，容易在术后复发，且由于患者的体质不同，对化疗药物的反应和免疫耐受性表现各异，导致TACE疗效有很大差异，临床治疗方式上，许多学者推荐联合治疗，比如在行HCC根治性切除术后，可以再进行TACE手术，进一步阻断肿瘤区域的部分血管，并且注入化疗药物使残余肿瘤细胞坏死，进而延长患者的生存期。伴随着许多新型靶向化疗药物的应用，TACE手术也将在HCC治疗中担任更重要的角色。

随着影像学的发展，其不但可以作为一种诊断标准，而且在疗效评估和随访体系中发挥重要作用。目前，诸多临床研究采用了RECIST v1.1和mRECIST标准 [50]。有研究显示，肝胆特异性对比剂MRI检查相应的参数与肿瘤免疫微环境(TME)特征有一定的联系 [51]。目前，已经有学者开展影像组学与靶免治疗相关的研究 [52]，肝癌患者TME的异质性与患者对靶向与免疫疗法的不同响应率之间存在着非常紧密的联系，通过对肝癌TME进行分型，有助于指导临床治疗，实现精准医疗。“应用功能影像组学探索中晚期HCC靶免联合治疗的优势人群以及随访靶免联合治疗过程中免疫微环境的变化将是未来临床研究的重要补充，从而不断提高功能影像组学评价体系在靶免治疗HCC领域的循证医学证据等级” [44]。

影像与人工智能的结合是当今影像医学的发展潮流，影像组学技术为HCC的无创性评估提供了新思路。相信随着医学人工智能的发展，影像组学也有望成为预测HCC病人治疗靶点和治疗反应的可靠的影像学标志物 [53]。

NOTES

^*通讯作者。