基于数据挖掘探讨赵珂主任治疗月经后期的用药规律

Discussion on the Medication Rules of Director Zhao Ke’s Treatment of Late Menstruation Period Based on Data Mining

摘要: 目的：挖掘赵珂主任医师治疗月经后期的用药组方规律，为临床治疗该疾病提供参考。方法：整理赵珂主任2022年5月~2023年6月期间治疗月经后期的用药处方，录入Excel、SPSS Modeler 18.0平台和IBM SPSS statistics 25，采用关联规则、复杂系统聚类、聚类分析等统计方法对整理好的处方药物进行用药规律分析。结果：共收集处方210首，涉及中药198味。中药使用频次前十位依次为白芍、菟丝子、香附、山茱萸、甘草、川芎、党参、熟地黄、当归、肉苁蓉。常用药对有白芍–紫石英、香附–延胡索、川芎–桃仁、白芍–杜仲、白芍–北沙参、白芍–淫羊藿、白芍–黄精、川芎–红花、菟丝子–鹿角霜、白芍–鹿角霜等。通过高频药物聚类分析得到可能的新方组合4首。结论：利用数据挖掘技术，可初步揭示赵珂主任临床诊疗月经后期疾病的规律：从肝、脾、肾论治，多用白芍、菟丝子、山茱萸等补虚药以滋经血之源，在此基础上加以辨证，配伍香附、川芎、延胡索等药物理气活血调经，从而治愈疾病。本研究亦可用于中药新药候选处方的筛选。

Abstract: Objective: To explore the medication rules of Director Zhao Ke’s treatment of late menstruation period, and provide reference for the clinical treatment of this disease. Methods: The prescriptions of Director Zhao Ke’s treatment of late menstruation from May 2022 to June 2023 were collected, and recorded into Excel, SPSS Modeler 18.0 platform and IBM SPSS statistics 25. The medication rules of the collected prescriptions were analyzed by association rules, complex system clustering, cluster analysis and other statistical methods. Results: A total of 210 prescriptions were collected, involving 198 flavors of traditional Chinese medicine. The top ten frequency of traditional Chinese medicine were Baishao (Paeoniae Radix Alba), Tusizi (Cuscutae Semen), Xiangfu (Cyperus Rotundus), Shanzhuyu (Corni Fructus), Gancao (Radix Rhizoma Glycyrrhizae), Chuanxiong (Chuanxiong Rhizoma), Dangshen (Codonopsis Radix), Shudihuang (Prepared Rehmannia Root), Danggui (Angelicae Sinensis Radix), Roucongrong (Cistanches Herba). The commonly used drug pairs were Baishao (Paeoniae Radix Alba)-Zishiying (Fluoritum), Xiangfu (Cyperus Rotundus)-Yanhusuo (Corydalis Rhizoma), Chuanxiong (Chuanxiong Rhizoma)-Taoren (Persicae Semen), Baishao (Paeoniae Radix Alba)-Duzhong (Eucommiae Cortex), Baishao (Paeoniae Radix Alba)-Beishashen (Glehniae Radix), Baishao (Paeoniae Radix Alba)-Yinyanghuo (Epimedii Folium), Beishashen (Glehniae Radix)-Huangjing (Polygonati Rhizoma), Chuanxiong (Chuanxiong Rhizoma)-Honghua (Carthami Flos), Tusizi (Cuscutae Semen)-Lujiaoshuang (Cornu Cervi Degelatinatum), Baishao (Paeoniae Radix Alba)-Lujiaoshuang (Cornu Cervi Degelatinatum), etc. Four compositions possible new combinations were obtained through high-frequency drug cluster analysis. Conclusions: Using data mining technology, we can preliminarily reveal the rules of clinical diagnosis and treatment of diseases in the late menstrual period by Director Zhao Ke: from the treatment of liver, spleen and kidney, the use of Baishao (Paeoniae Radix Alba), Tusizi (Cuscutae Semen), Shanzhuyu (Corni Fructus) and other tonifying drugs to nourish the source of menstrual blood, on this basis, to be differentiated, compatibility with Xiangfu (Cyperus Rotundus), Chuanxiong (Chuanxiong Rhizoma), Yanhusuo (Corydalis Rhizoma) and other drugs to activate Qi and blood circulation, so as to cure diseases. This study can also be used for the screening of new prescriptions of traditional Chinese medicine.

1. 引言

月经后期是月经周期延长7天以上，甚至3~5个月一行，连续出现3个周期以上，称为“月经后期”，亦称“经行后期”“月经延后”“经迟”等。月经后期如伴经量过少，常可发展为闭经。本病首见于《金匮要略·妇人杂病脉证并治》温经汤条下谓“至期不来”[1]。其他医书也有论述：《妇人大全良方·调经门》言：“过于阴则后时而至”[2]。认为月经后期为阴盛血寒所致。《丹溪心法·妇人》中提出“血虚”“血热”“痰多”均可导致月经后期的发生[3]，并指出相应的方药，进一步丰富了月经后期的内容。西医学月经稀发可参照本病辨证治疗。第十版《中医妇科学》将本病分为肾虚证、血虚证、血寒虚寒证、血寒实寒证、气滞证、痰湿证共五个证型[4]。赵珂主任医师是天津市青年名中医，先后师从国家名老中医王东梅教授、金季玲教授，国医大师张大宁教授。从师期间认真学习中医妇科及中医经典理论知识，对中医妇科学脏腑气血理论及肾–天癸–冲任–胞宫轴在妇科生殖系统疾病中的作用有深刻的认识，对肾主生殖理论及补肾调轴法治疗妇科生殖内分泌疑难病有独到见解。本研究基于SPSS Modeler18.0和IBM SPSS statistics 25平台(V2.5)，采用关联规则、复杂系统聚类、聚类分析等统计方法分析赵珂对治疗月经后期病的辨证用药规律，并进行挖掘和分析，以探究其学术思想，为临床诊治月经后期提供参考。

2. 资料与方法

2.1. 数据来源

本研究通过搜集2022年5月~2023年6月赵珂主任在天津市中医药研究院附属医院门诊出诊的病例为医案来源，筛选出患者的一般资料(姓名、性别、年龄)、就诊日期、初复诊信息和辨证论治信息(病名诊断、证型诊断、处方用药)等完整的病例共210份。

2.2. 纳排标准

2.2.1. 纳入标准

(1) 医案患者被确诊为月经后期疾病，表现为月经周期延长7天以上的，一般都属这个范畴；

(2) 医案中患者的四诊信息、方药组成、中药剂量均完整。

2.2.2. 排除标准

(1) 排除非月经病患者；

(2) 治疗后无效的患者医案；

(3) 只有初诊记录，后续未继续就诊(病例脱落)。

2.3. 数据标准化

将筛选的处方进行标准化规范，处方中以2020年版《中华人民共和国药典》为中药名标准[5]，辅助参考“十三五”规划教材《中药学》[6]及《中药大辞典》[7]进行中药的药名规范。同种药物因为别称的不同、炮制处理方法不同，都规范为同一药名，如“北芪”统一规范为“黄芪”，“醋香附”统一为“香附”等；对于功效差异较大的中药，按照不同药物统计，如“生地黄”与“熟地黄”；对于性味。

2.4. 分析方法

通过Excel、SPSS Modeler18.0平台和IBM SPSS statistics 25软件，对分析池中月经后期药方数据进行挖掘，获得中药频次、关联规则结果和聚类分析结果

3. 结果

3.1. 药物频次分析

共纳入210首处方，中药198味，药物总频次为3787次。其中使用频次 > 35次的药物共30味，总使用频次达2346次。排前10位的是白芍、菟丝子、香附、山茱萸、甘草、川芎、党参、熟地黄、当归、肉苁蓉(见表1)。

3.2. 高频中药关联规则分析

对高频中药进行关联规则分析，设置支持度 ≥ 20%，置信度 ≥ 83.3%，并将所得药对以置信度降序排列(见表2)。取60~120链接次数为间距得到药物关联规则网络图(见图1)。相关性最高的前10位依次是白芍–紫石英、香附–延胡索、川芎–桃仁、白芍–杜仲、白芍–北沙参、白芍–淫羊藿、白芍–黄精、川芎–红花、菟丝子–鹿角霜、白芍–鹿角霜。

Table 1. Frequency statistics of high-frequency traditional Chinese medicines used by Zhao Ke for the treatment of late menstruation period

表1. 赵珂治疗月经后期高频中药使用的频次统计

序号	中药	频次(次)	占比(%)	序号	中药	频次(次)	占比(%)
1	白芍	165	4.36	16	黄芪	86	2.27
2	菟丝子	155	4.09	17	陈皮	85	2.24
3	香附	149	3.93	18	枸杞子	84	2.22
4	山茱萸	145	3.83	19	丹参	81	2.14
5	甘草	142	3.75	20	山药	76	2.01
6	川芎	140	3.70	21	桃仁	75	1.98
7	党参	135	3.56	22	淫羊藿	68	1.80
8	熟地黄	124	3.27	23	茯苓	67	1.77
9	当归	104	2.75	24	延胡索	67	1.77
10	肉苁蓉	104	2.75	25	赤芍	65	1.72
11	红花	100	2.64	26	鹿角霜	53	1.40
12	黄精	96	2.53	27	杜仲	52	1.37
13	莪术	91	2.40	28	紫石英	52	1.37
14	巴戟天	87	2.30	29	北沙参	42	1.11
15	白术	87	2.30	30	三棱	38	1.00

3.3. 高频药物聚类分析

在平台中进行常用中药聚类，使用频次设置为前20味中药，采用组间联接和Phi 4点相关聚类方式，得出聚类分析结果(见图2)。可将核心药物组合分为5类(见表3)。

Table 2. Analysis of drug association rules

表2. 药物关联规则分析表

后项	前项	支持度(%)	置信度(%)
白芍	紫石英	27.64	98.08
香附	延胡索	31.90	95.52
川芎	桃仁	35.71	94.67
白芍	杜仲	24.76	94.23
白芍	北沙参	20.00	92.86
白芍	淫羊藿	32.38	92.65
白芍	黄精	45.71	91.67
川芎	红花	47.14	88.89
菟丝子	鹿角霜	25.24	88.70
白芍	鹿角霜	25.24	88.70
菟丝子	枸杞子	40.00	88.10
菟丝子	延胡索	31.90	86.57
川芎	茯苓	31.90	86.57
淫羊藿	紫石英	24.76	86.54
川芎	莪术	43.33	85.71
甘草	杜仲	24.76	84.62
白芍	肉苁蓉	49.05	84.47
白芍	当归	49.52	83.65
菟丝子	北沙参	20.00	83.33
白芍	枸杞子	40.00	83.33

Table 3. Potential groupings based on cluster analysis

表3. 基于聚类分析的潜在分组

序号	药物组成
1	川穹、红花、莪术、丹参
2	党参、白术、陈皮
3	当归
4	白芍、黄精、菟丝子、枸杞子、香附、山茱萸、熟地黄、肉苁蓉
5	巴载天、山药、甘草、黄芪

Figure 1. Network diagram of high-frequency drug associations

图1. 高频药物关联网络图

Figure 2. Cluster analysis diagram of traditional Chinese medicines

图2. 中药聚类分析图

4. 讨论

关于月经后期的病机，古代医家薛己、万全、张景岳等提出了“脾经血虚”“肝经血少”“气血弱”“气血虚少”“气逆血少”“脾胃虚损”“痰湿壅滞”及“水亏血少，燥涩而然”“阳虚内寒，生化失期”等月经后期的发病机理，并提出补脾养血、滋水涵木、气血双补、疏肝理气、导痰行气、清热滋阴、温经活血、温养气血等治法和相应的方药，使本病在病因、病机、治法、方药等方面渐臻完备。赵珂主任认为：本病的主要发病机理是经血不足、或邪气阻滞，致冲任不冲，血海不能按时满溢，遂致月经后期。本研究通过对纳入的210首处方分析，得出治疗月经后期前5位的中药是白芍、菟丝子、香附、山茱萸、甘草。使用频次最高的中药为白芍，苦、酸、微寒，归肝、脾经，主养血调经，敛阴止汗，柔肝止痛，平抑肝阳。现代药理研究表明，芍药苷、芍药内酯苷可调控血虚肝郁证大鼠细胞内cAMP/PKA信号通路中相关信号蛋白，发挥神经保护作用。二者均为白芍养血柔肝功效的物质基础[8]。菟丝子辛、甘、平，归肝、肾、脾经。补益肝肾、固精缩尿、安胎、明目、止泻，可用于肝肾不足引起的月经后期。现代药理研究表明一定剂量的菟丝子的黄酮类提取物对动物的生殖器官重量、生殖器官重量指数、雌激素的血清中的雌激素水平等试验指标均有提高的作用[9]。从而调节月经周期。香附性辛，微苦、微甘，平。归肝、脾、三焦经。疏肝理气，调经止痛，理气宽中。《本草纲目》称其为“气病之总司，女科之主帅”[10]，气行则血行，故为治疗肝郁气滞、调经之要药。现代药理研究表明香附对小鼠离体子宫平滑肌收缩有极明的抑制作用[11]，从而可以达到调经止痛，缓解痛经的作用。山茱萸性酸、涩、微温。归肝、肾经。补益肝肾，收涩固脱。中医认为经水出诸于肾，故山茱萸可用于治疗肝肾不足之月经后期。现在药理研究表明山茱萸的化学成分主要为环烯醚萜类、鞣质类、黄酮类、三萜类和苯丙素类等。现代药理学研究表明山茱萸在抗炎、糖尿病的防治、心脑血管的保护、神经保护、抗肿瘤、抗氧化和抗衰老等方面均表现出较好的活性[12]。甘草性甘，平，归心、肺、脾、胃经。补脾益气，缓急止痛。《本草汇言》言：“能健脾胃，固中气之虚羸”。脾胃乃气血生化之源，脾气健，水谷之精才能转化为气血。血海充盛，则经血有根，月经后期可调。现代药理研究表明：甘草多糖可以激活STAT3的蛋白质表达，进一步调控VEGF和miRNA-21的基因表达，从而诱导新血管化的形成[13]。

对药物关联分析显示，赵珂主任治疗月经后期重在调理冲任、疏通胞脉以调经，虚者补之，实者泻之，寒者温之，滞者行之，痰者化之。常用药物组合为白芍–紫石英、香附–延胡索、川芎–桃仁、白芍–杜仲、白芍–北沙参。核心药对中白芍出现频率最高，白芍酸味入肝，长于养血调经。现代药理研究发现：白芍主含芍药苷、氧化芍药苷、苯甲酰芍药苷、白芍苷等单萜类成分，尚含甾醇、鞣质、酚类等。有抗肾损伤、抗肝损伤、抗抑郁、抗脑缺血、抗炎、镇静、调节肠胃功能、调节免疫功能等作用[6]。紫石英甘、温，归肾、心、肺经，长于温肾助阳、散寒暖宫，《本草经疏》称其为“为女子暖子宫之要药”。现代药理研究发现紫石英能调节排卵障碍大鼠卵巢局部IGF-I与INH的异常高表达。可能具有内分泌激素样作用，能够使下丘脑–垂体–卵巢轴(HPOA)的调节功能得以改善，从而促进初级卵泡向优势卵泡发育[14]，与白芍搭配，一温一凉，药性相抵，肝肾同调，肝藏血，肾藏精，精血同治，乙癸同源；杜仲甘、温，归肝、肾经，补肝肾、强筋骨、安胎，《本草汇言》称之“补益肝肾，诚为要剂”，与白芍搭配，白芍敛阴，杜仲温阳，肝肾同补，阴阳并调，使得经血充盈，则月经后期可调。现代药理研究发现杜仲主含松脂醇二葡萄糖苷、杜仲胶、杜仲苷、杜仲醇、绿原酸、黄酮类、鞣质、氨基酸等。有降血压、增强免疫、促进骨细胞增殖、延缓衰老、降血脂、镇痛、抗炎等作用[6]。北沙参甘、微苦、微寒，归肺、胃经，养阴清肺、益胃生津。与白芍配伍，可增强其滋阴之力，生津养血之效，适用于阴血亏虚之月经后期。现代药理研究发现北沙参主含补骨脂素、香柑内酯、花椒毒素、欧前胡内酯、异欧前胡内酯、香柑素等，具有镇咳、祛痰、平喘、解热、镇痛、调节免疫、抗胃溃疡、抗肿瘤、抗菌、抗氧化等作用[6]。香附辛、微苦、微甘，平，归肝、脾、三焦经。疏肝解郁、调经止痛、理气宽中。现代药理研究表明其内所含的石油醚及乙酸乙酯为调经止痛的有效成分[15]。延胡索辛、苦、温，归肝、脾经，活血、行气、止痛。现代药理研究发现延胡索对血瘀证模型大鼠的血液流变学指标有明显的改善作用，且相同剂量下醋延胡索各项指标改善作用强于生品[16]。川芎辛、温，归肝、胆、心包经，活血行气、祛风止痛。现代药理研究发现当川芎剂量增大至25 mg/mL时，具有显著的全血凝块溶解作用[17]。桃仁苦、甘、平，归心、肝、大肠经，活血祛瘀。现代药理研究发现桃仁中的多酚可以通过阻断AGE-RAGE信号通路抑制糖基化过程中ROS的形成，从而抑制AM小鼠子宫在位内膜的异常增殖[18]。川芎配伍桃仁，温凉并用，气血同调，气性则血行，使得活血之力增强，用于气质血瘀之月经后期。

聚类分析共提取到5个聚类组合，得到4个潜在处方，可用于不同证型的临床治疗及潜在筛选用药。(1) 处方1：川芎、红花、莪术、丹参，川芎活血行气、祛风止痛；红花活血痛经、散瘀止痛，行气破血；莪术破血行气、消积止痛；丹参活血祛瘀、痛经止痛、凉血消痈，四药相合，行气活血，符合中医“气为血之帅，血为气之母”“气行则血行”的理论，可用于气滞证的治疗，同时调经止痛之力很强，也可用于痛经的治疗；(2) 处方2：党参、白术、陈皮，党参补脾益肺、养血生津；白术益气健脾、燥湿利水；陈皮健脾益气，燥湿化痰，为化痰要药，三药相伍，健脾益气，脾气足则运化水饮痰湿有力，气血生化有源，可用于痰湿证的治疗；(3) 处方3：白芍、黄精、菟丝子、枸杞子、香附、山茱萸、熟地黄、肉苁蓉，白芍养血调经、敛阴柔肝；黄精补气养阴、益肾健脾；菟丝子补益肝肾；枸杞子补肝肾；香附疏肝理气、调经止痛；山茱萸补益肝肾；熟地黄补血养阴；肉苁蓉补肾阳、益精血，诸药相合，主补益肝肾，益气养血，肾藏精，肝藏血，主疏泄，同时理气的香附，使得气补而不滞，补泻得当，佐以补肾阳之肉苁蓉，符合夏桂成教授补肾调周法之“经后初期滋阴养血，以阴扶阴，经后中期滋阴养血，佐以助阳，经后末期滋阴助阳，阴阳并调”[19]，可用于肾虚证之月经后中期的治疗；(4) 处方4：巴戟天、山药、甘草、黄芪，巴戟天补肾阳；山药补脾养胃；甘草补脾益气；黄芪补气升阳、生津养血，诸药相合，益气健脾，使得血海充盈，气血有源，可用于血虚证的治疗；(5) 分析结果中当归虽单列一组，但其补血活血之、调经止痛之功甚强，“为养血之要品”，可作为其余4方的常用加减药，如在处方4中，与黄芪同用，即当归补血汤10，符合“气能生血”“补血先补气”的中医理论，可用于气血两虚之证。

综上，本研究通过分析赵珂主任临床治疗月经后期的药物组成及配伍逻辑，总结用药规律。结果显示，其处方多从肝、脾、肾论治，多用白芍、菟丝子、山茱萸等补虚药以滋经血之源，在此基础上加以辨证，配伍香附、川芎、延胡索等药物理气活血调经，从而治愈疾病。为临床诊治月经后期及新药开发提供参考。

基金项目

畿辅医派学术源流与传承研究：流派交叉、融合及成果应用的系统分析。

NOTES

^*通讯作者。