1. 引言
新冠肺炎(Corona Virus Disease 2019, COVID-19)是由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒(SARS-CoV-2)感染引起的，COVID-19大流行是21世纪全球最大的公共卫生危机。根据世界卫生组织(WHO)的数据，截至2022年3月，全球已报告超过4.45亿病例和600万例死亡[1]。然而，除了感染后最初几周的严重发病率和死亡率外，在病毒消失后很长一段时间，COVID-19幸存者仍有可能会出现长新冠综合征(Long COVID-19 Syndrome)或新冠肺炎后综合征(Post COVID-19 Syndrome, PCS)，包括疲劳、呼吸困难、认知障碍、关节痛、焦虑和抑郁状态等症，可持续数周至数月[2]。这些症状有些从起病时就持续存在，也可以随着时间进展反复发作，严重地降低了患者的生活质量。
近年来，已有多项研究表明长新冠综合征会诱发直接和间接的病理，从而导致多器官功能障碍，对呼吸、神经、胃肠道、心血管等系统具有深远的影响[3]。除此之外，COVID-19感染还可产生各种皮疹，包括免疫介导的皮肤病[4] [5]。其中，慢性荨麻疹(Chronic Urticaria, CU)是受影响最严重的皮肤病之一，约占COVID-19相关皮肤病变的10%，还被认为是继发于接种COVID-19疫苗的不良事件[6] [7]。
CU是皮肤病学中最常见的慢性瘙痒和免疫性皮肤病之一，表现为风团或血管性水肿发生超过6周。CU严重影响患者生活质量，流行病学研究报告称，CU的全球患病率约为1.8%，[8]且这一比率高于新冠大流行前[9]。有研究发现，SARS-CoV-2病毒通过其刺突蛋白与皮肤上皮细胞、角质形成细胞、内皮细胞及外泌汗腺表面的ACE2受体结合，进而侵入并直接损伤这些细胞[10]。病毒感染后，机体的先天免疫系统迅速启动防御机制：浆细胞样树突状细胞(pDCs)与受感染细胞建立突触连接，上调Toll样受体7 (TLR7)表达，并释放I型干扰素(IFN-I)以抑制病毒复制[11] [12]。TLRs能够识别病原体相关分子模式(PAMP)，包括单链RNA、未甲基化的双链DNA (CpG)、脂蛋白等，从而诱导炎症细胞因子的分泌[13]。在慢性感染和自身免疫性疾病中，pDCs的持续激活和IFN-I的过度产生参与了疾病的发生发展，这一机制也解释了COVID-19患者出现荨麻疹等皮肤病变的原因，这些病变在其他病毒感染(如疱疹病毒感染)中也常见[14]。
此外，COVID-19引发的体液免疫失调可导致自身抗体(包括抗磷脂抗体)的产生，这些抗体可能通过分子模拟、免疫复合物介导的炎症反应以及促血栓状态等机制引起皮肤病变[15]。研究证实，将COVID-19患者的纯化IgG注射到血栓形成模型小鼠中可加速血栓形成，这可能是儿童感染COVID-19后4~6周出现多系统炎症综合征(包括皮肤和器官损害)的机制之一。值得注意的是，抗体分泌细胞的激活通常需要数周时间，因此自身抗体介导的病变往往表现为迟发性[16] [17]。一项通过生物信息学方式探讨COVID-19相关CU的分子机制和共同关键基因的研究发现，FCGR3A、TNF和CCL3可能是COVID-19相关CU的潜在生物标志物，与CU和COVID-19的原代浸润细胞(如肥大细胞和巨噬细胞M0)显著相关[18]。这些都表明既往COVID-19感染是诱发CU的危险因素之一。本篇综述旨在整合相关报道，阐明发病机理，为临床诊疗长新冠致CU提供理论依据和临床思路。
2. “伏风”理论
在中医理论体系中，“伏风”是伏邪的重要分支，特指隐匿于人体内部并伺机致病的一类病邪。“风”表征病邪的致病特性，具体指具有善行数变、主动升发等特征的邪气属性；“伏”则阐述其致病特征，即强调该邪气具有潜藏蛰伏、择机而发的病理表现。
从字源角度阐释，“伏”字，蕴含潜隐、藏匿、蛰伏之态。《中医大辞典》将其定义为“藏于体内而不立即发病的病邪”。[19]《黄帝内经》有言“虚邪入客于骨而不发于外，至其立春……万民又皆中于虚风，此两邪相搏，经气结代者矣”，总结概括了伏邪致病“藏匿日久，耗散正气，遇因即发”的三大特点，首次揭示了“新感引动伏邪”的发病规律。《灵枢·贼风》阐明“贼风邪气”深伏“血脉之中，分肉之间”，其“宿邪遇诱即发”，印证了“邪伏留待发”的病机观念[20]。《素问·金匮真言论》又言“藏于精者，春不病温”，提出正气亏虚乃邪气伏藏之前提，为“正虚邪伏”学说奠定经典理论基础。清代刘吉人所著《伏邪新书》指出“六淫皆可伏气”，进一步完善了伏邪理论的辨证体系。据“感六淫而不即病，过后方发者……有初感治不得法，正气内伤，邪气内陷，暂时假愈，后仍作者……后又复发，亦谓之曰伏邪”，[21]将伏邪致病机理阐释为外感与内伤交互作用，同样强调了“正气失守致邪内陷”，伏邪潜藏在人体内、伺机致病过程中的核心作用。
《素问·风论》谓：“风者百病之长也”。其性轻扬开泄，易袭阳位，其病理传变多循阳经上行，故肺卫皮毛常为其主要侵袭部位。病邪平时深潜体内，在机体正气虚弱、御外无力时，外风引触，相搏而合，发为“伏风”。深潜体内，疏之不散、息之难平。这种具有“深伏难祛、缠绵难愈”特性的病理因素，往往成为多种风证反复发作的宿根。国医大师王琦教授认为，伏邪是过敏性疾病发生发展的内在病理基础[22]。这一观点在解释长新冠综合征后遗症状方面具有重要价值，特别是对于后新冠时期频发的CU等变态反应性疾病，其发病机制与伏风内蕴、正虚邪伏的病机特点高度吻合。
CU发病与先天禀赋密切相关，该病具有病程迁延、易受诱因影响而反复发作的临床特征，与中医伏邪理论中“邪气潜藏、遇因即发、耗损正气、缠绵难愈”的致病特点高度吻合。CU皮损游走不定、瘙痒剧烈的临床症状也与风邪“轻扬开泄”、“风盛则痒”的特点相符合。
3. 病因病机
3.1. 中医对长新冠综合征的认识
自21世纪以来，新型冠状病毒肺炎(COVID-19)已发展成为全球范围内传播最广、影响最深的重大公共卫生事件。中医药诊疗方案已被《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》正式纳入，其中明确指出该病属“疫毒湿邪”范畴，其病位主要在肺，兼及于脾，病理因素涉及湿、热、毒、痰、瘀、虚等多重病理产物，核心病机为湿浊之邪郁闭肺卫阳气，困阻中焦脾土，致使三焦气机运化失司[23]。湿邪作为阴邪，具有重浊黏滞的特性，易阻滞气机运行。水湿聚停日久，日久化痰，痰湿之邪又可上逆壅滞于肺，导致痰湿痹阻肺络、肺气宣肃失职，故临床上可见发热、咳喘、胸膈满闷等肺系症状；湿邪停聚于中焦脾胃，则可继发清阳不升、浊阴不降的病理状态，部分患者伴有头目昏蒙、脘痞纳呆、肠鸣泄泻、大便不爽等症状。这种“湿邪困脾、痰浊壅肺”的病理演变过程，充分体现了中医“肺脾同病”的理论特点。国医大师周仲瑛亦认为，“湿遏表里、肺胃同病”是新冠肺炎的基本病机[24]。尽管学界对本次疫病的寒热属性存在学术争议，但多数专家认可“湿”与其的关系较为密切。
长新冠综合征是由外感病转化为内伤病。湿性黏滞，故长新冠综合征患者即使在病毒感染清除后，仍有病情缠绵难愈的表现。研究报道，新冠恢复期患者多以肺脾气虚证、气阴两虚证最为常见。据舌诊特征研究分析，新冠肺炎恢复期患者处在“疫毒渐除、余毒未尽”的病程阶段，故多呈现舌质暗红、苔薄白微腻的舌象，全程以苔腻为特征性表现，印证了湿浊贯穿疾病始终的病理特点[25]。这与伏风“深伏难祛、缠绵难愈”的病理表现相契合。
3.2. CU的病因病机
现代医学将慢性荨麻疹归属为免疫相关性皮肤病。在中医理论中，该病属于“风瘙瘾疹”、“瘾疹”及“风痞”诸病范畴，中医药在本病的防治中展现出独特优势。中医理论系统阐释其发病机制主要涉及外感六淫邪气、饮食失宜、脏腑失和与禀赋不耐等因素[26]。汪津禾等[27]认为，荨麻疹本质上是各种内外因共同作用导致的风邪伏匿于皮膜腠理。临床观察发现，慢性荨麻疹患者往往因肺脾气虚，气血生化无源，致使营卫之气失充。在此病理基础上，轻微的外邪即可侵袭肌表、越过腠理，机体无力驱邪外出，外邪与卫阳搏结于半表半里皮肤之间。
现代中医各家对慢性荨麻疹的病因病机论述各有千秋，但主要在于脾肺虚弱及禀赋不足。脏腑协同作用、由此及彼的整体观是中医辨证论治的重要特征；在CU的中医辨证论治中，肺脾两脏各自的生理功能变化及相关联的病理机制具有独特的学术价值。众所周知，皮肤疾病的发生发展与“皮毛”密切相关。“皮毛”为一身之表，有抵御外邪之功能，是人体抵抗外邪的屏障。《素问·经脉别论》言“食气入胃，浊气归心。淫精于脉，脉气流经，经气归于肺，肺朝百脉，输精于皮毛，毛脉合精”，指出肺脏输布精微濡养皮毛。肺通过输布来源于水谷精微的卫气于体表，维持皮毛生理功能，并抵御外邪由表及里，内侵脏腑。脾为肺之母，肺气充足与否，赖于脾主运化、化生气血的功能是否正常。清代医家柯梦瑶云：“饮食入胃为运行精英之气，虽曰周布诸腑，实先上输于肺，肺先受其益，是为脾土生金”。脾胃作为后天之本，其运化功能直接影响精微物质的转化与输布，当脾气健运时，水谷精微得以滋养脏腑经络，保障气血津液的正常生化代谢。反之，若脾胃虚弱则精微化生不足，导致肺金失养，卫表不固。
综上所述，CU的发生发展与肺卫的气机宣肃、御外疏固密切相关，更离不开作为正气盛衰物质基础的脾胃的运化输布职责。肺脾两脏功能的生理病理变化构成了CU发生、防御与康复的关键。脾气失健，则营卫化源不足，肺气亏虚则卫表不固，腠理失密易受外邪侵袭；此乃风团、瘙痒等瘾疹典型症状形成之关键环节。这种肺脾两脏在防御机制中的协同效应，不仅阐释了CU发病的关键环节，更为临床确立培土生金、固表御邪的治则提供了理论依据。由此可得，CU的治疗应当着重祛风固表、益气健脾以及止痒固肺。
3.3. “伏风”理论与CU
现代研究证明，过敏史与新冠病毒的易感性有关；在感染新冠病毒期间，有过敏和皮肤病史的受试者更容易出现皮肤病[28]。从辨证角度对CU进行中医理论探讨时，如若仅根据风团“游移不定、发作无常”的病理特征，将核心病机简单归纳为外感六淫之风邪，实则模糊了免疫调节失衡等内伤致病机制与病原微生物侵袭等外感致病的本质差异。
现行中医诊疗体系中，基于“祛风息风”治则的理法方药在过敏性疾病治疗中仍居主要地位[29]，但在新冠后时代的相关临床实践与经验使其理论日益暴露了局限性。因此，关注机体个人的体质变化、将伏邪理论纳入辨证体系，成为了突破长新冠致CU诊疗瓶颈的关键路径。
CU的初发虽常与外感风邪相关，但本文专注探讨的关键是长新冠综合征诱发的风邪内伏、化风致敏。汪受传教授指出，“伏风”特指禀赋异常者体内潜藏的致敏因子，当归属“内风”范畴的特殊致病类型。伏风作祟作为宿根潜邪，是这些特禀体质者(即过敏性体质)风病反复发作的夙因。由此可见，长新冠对特禀质的形成及CU的反复发作或许有重要贡献，而“伏风”在此过程中起着枢纽的作用。一旦患者为虚邪贼风所感触，便引起“伏风”内动，引发宿疾发为瘾疹。长新冠致CU中，“伏风”发作的源头在于风邪内生，因虚而伏则是邪气潜藏的必要条件。观察临床症状可知，荨麻疹进入慢性期后风团倏现倏隐的特性，恰与伏风“潜于半表半里”的病理定位相契合——未发时邪郁腠理，处于正邪交争的临界状态；既发时则卫外失司，风邪外越。总之，长新冠致CU这种“正邪相持”类于常人的微稳态可被内外诱因打破，诱导伏风发作，临床症状复发。
我们认为，长新冠致CU的基本病机在于伏风内潜。伏风不除，病难自愈。正气不足是邪气内伏的病理基础，正衰于内，驱邪无力，促使病邪深伏体内；而病邪久滞体内与正气耗损互为因果，形成恶性循环，反助“伏风”。是以“伏风”留存不去，深伏体内，正虚为本。
这种正虚邪伏的病理状态具有表里同病的特征。清代医籍《医宗金鉴》确立“表里双解”为瘾疹基本治则，“表”指的是抵御外邪的皮毛，“里”指的是生化营卫的脏腑。《黄帝内经》有言：“正气存内，邪不可干”、“邪之所凑，其气必虚”，内外亏虚、脏腑失和是“伏风”留藏不去的必要条件。在表虚层面，卫外功能失司导致腠理开阖失常，外邪乘虚侵袭肌表，郁于皮腠不得宣散，终致皮肤病变；在正虚层面，脾胃作为后天之本，其运化失职则气血生化乏源，营卫失和则正气无力抗邪，为邪气的伏藏提供了条件。因此，风邪内生是“伏风”形成之始动因素，而正气虚损则是邪气潜伏之必要条件。
基于上述“伏风”的病机特点，确立“扶正祛邪”为根本治则：其一，当补益肺脾，培土生金以充养卫气，使气血生化有源；其二，需固表祛风，固密腠理以重建御外屏障。通过体质调理增强机体正气，消除邪气依附之基础，则伏风自散。治CU当从改善体质入手，扶助正气，正气充足，邪无留存之地，则“伏风”自除。对于正虚无力驱邪外出者，应重点采用收敛固护、扶正补虚、健脾益肺等治法，重建机体内外阴阳平衡。
4. 玉屏风散方药分析
玉屏风散作为中医扶正固表的经典方剂，由黄芪、白术、防风三味药组成。药简力专、配伍严谨、适应症广的组方特点，使其能够根据临床证候灵活化裁，在多种疾病治疗中发挥良好疗效。其中黄芪为君，功擅补益肺脾、固表实卫、止汗；白术为臣，长于健脾燥湿、益气和中；防风为佐使，专主祛风解表、胜湿止痛。三药相伍，补散结合、标本兼治，共奏益气固表、扶正祛邪之效。现代诸多药理学研究结果均证实了玉屏风散的临床作用效果，包括可强化人体机体免疫功能[30]。汪津禾等人发现[31]，在CU的临床治疗中，玉屏风散加减方能够显著减轻瘙痒症状，降低炎性因子水平和改善免疫功能。
4.1. 补益肺脾以扶正
肺气亏虚，则卫外功能失司，腠理开阖失常；脾气失健，则运化功能失调，营卫输布障碍。临床常见两种传变路径：其一为肺病及脾，即“子盗母气”；其二为脾病及肺，即“土不生金”。这两种病理传变均可导致肺脾两虚证候，其治疗当遵循“培土生金”治则[32]，此因脾胃为气血生化之源，五脏六腑皆赖后天之滋养。正如《脾胃论》所言：“内伤脾胃，百病由生”。而脾胃之气不足，最易累及肺气，正如东垣所谓“脾胃一伤，肺气先绝”。
玉屏风散中黄芪为君，其功效在《神农本草经》记载为“补虚”，因其对内可补益肺脾之气，对外能固表实卫、密固腠理。白术为臣，功擅健脾益气，《本草求真》称其为“补脾要药”，与黄芪相伍，共奏健脾益气之功。芪术配伍，体现了“培土生金”的治疗思想：通过健运脾胃(土)，促进水谷精微化生，上输于肺(金)，使肺卫之气得以充养，从而达到卫外于表、固表御邪的治疗目的。
4.2. 固表祛风以驱邪
黄芪、白术虽具补益肺脾之功，然其药性偏于和缓，故佐以风药中之润剂——防风，取其轻扬之性引药达表。东垣谓“黄芪得防风而功愈大”，也强调了其助黄芪实卫之功。正如柯琴所言“善治者治皮毛，故用防风以驱逐表邪”。防风性味辛甘微温，归肺脾经，具有祛风解表、胜湿止痛之效，其独特之处在于既能引芪、术达表固卫，又可防补药壅滞之弊[33]。
三药配伍应用，体现了“动静结合、散中寓补”的用药智慧：防风之“动”可助黄芪之“静”外达肌表，黄芪之“补”可制防风之“散”不致过汗，白术居中调和，使全方补而不腻、散不伤正。这种“散中寓补、补中兼散”的配伍法则，既避免了单纯补益可能导致的气机壅滞，又防止了过度发散带来的正气耗伤，充分体现了“扶正祛邪”的治疗原则。
5. 验案举隅
患者，女，35岁，2023年9月25日初诊。主诉：全身反复风团、丘疹伴瘙痒10个月，加重1周。病史：患者于2022年12月感染新冠病毒康复后出现全身散在风团丘疹，皮损多为蚕豆大小，罕有融合成片，色淡红，瘙痒剧烈，遇风加重，伴有乏力、气短、易汗出等不适，风团可于24小时内消退，但次日复发。曾于当地医院皮肤科就诊，诊断为“急性荨麻疹”，给予“抗组胺药(具体不详)”治疗后上述症状好转，但停药后仍反复发作，时轻时重，多于劳累、遇风遇冷后发作。现间断服用“西替利嗪片1片”控制病情。刻下症：1周前因“外出感风”后出现全身散在风团、丘疹，色淡红，瘙痒剧烈，遇风加重，伴有畏寒、自汗，易疲乏，口干，偶有胸闷、气短等症，纳食不佳，眠差，小便少，大便时溏，2日一行。舌质淡红，苔薄白，脉沉细。既往无其他特殊病史。西医诊断：“长新冠”综合征；慢性荨麻疹。中医诊断：瘾疹(肺脾气虚，风邪外袭证)。治法：益气固表，祛风止痒。处方：玉屏风散加减。处方：黄芪15 g、炒白术12 g、防风10 g、陈皮10 g、鸡血藤15 g、当归10 g、川芎10 g、合欢皮10 g、地肤子10 g、蛇床子10 g、羌活10 g、甘草6 g。用法：7剂，每日1剂，水煎，早中晚分服。
二诊(2024年10月3日)：患者风团发作频率减少，瘙痒明显减轻，乏力、气短改善，汗出减少，睡眠、便溏好转，仍诉口干、纳差，小便少，舌质淡红，苔薄白，脉细。上方去羌活、地肤子、蛇床子，加茯苓15 g、山楂30 g、建曲15 g、泽泻15 g。继服14剂。
随访：电话随访得知，患者风团未再发作，瘙痒消失，余无明显不适。嘱其避风寒，清淡饮食，适当运动。
按语：本案患者因新冠感染后正气亏虚，肺脾气虚，卫外不固，风邪乘虚外袭，郁于肌肤，发为瘾疹。治以玉屏风散益气固表，配伍祛风止痒、调和营卫之品。方中黄芪、炒白术益气健脾，固表御风；防风、羌活解表通络，地肤子、蛇床子祛风止痒；考虑“治风先治血，血行风自灭”，以鸡血藤、当归、川芎活血通络、则内风自消，其中川芎为血中气药，又可疏散外风；合欢皮和血，又可安神助眠；陈皮理气和中，甘草调和诸药。二诊时，患者风团已减，瘙痒消失，此为外风已解之象，故去羌活、地肤子、蛇床子，以防发散过度；加茯苓、泽泻以健脾利湿，给邪出路，佐以山楂、神曲，助患者脾胃功能增强食欲，以水谷精微养营卫之气，巩固疗效。随访显示症状完全缓解，表明正气渐复，“伏风”得除，疗效满意。
纵观治疗全程，始终秉持补益肺脾、固表祛风之法，通过调理大病后特禀体质，重建卫外屏障，寓扶正于祛邪之中，而非一味重用祛风解表之品以攻逐外邪。患者由急性瘾疹迁延转为慢性瘾疹，此乃正虚邪恋之候，治疗当注重扶正祛邪、表里分治，方能达到标本兼治之效。
6. 小结
“伏风”是过敏性疾病的内在病理基础，与长新冠综合征后CU“正虚邪伏、风邪内潜”的病机特点高度契合。本文提出以“扶正祛邪”为根本治则，强调补益肺脾、固表祛风的治法，并以玉屏风散为代表方剂，通过调理体质、重建卫外屏障，达到标本兼治的效果，为长新冠后CU的诊疗提供了理论依据和临床思路。