摘要: 目的：系统评价银杏叶片治疗缺血性中风的临床疗效及安全性。方法：运用系统评价方法，检索银杏叶片治疗缺血性中风的随机对照试验，筛选合格研究，评价纳入研究质量，采用异质性检验、Meta分析等方法统计相关数据。结果：24项研究符合选择标准，采用随机效应模型统计，纳入数据的总有效率，P < 0.00001，随机效应模型统计的合并RR (95% CI)为1.21 (1.14, 1.28)，RD (95% CI)为0.15 (0.11, 0.19)，提示试验组患者的总有效率显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义。结论：现有证据显示，银杏叶片有益于改善缺血性中风的神经功能缺损程度，银杏叶片存在出现腹痛、腹部不适、全身皮肤瘙痒等不良反应的风险，但临床上这类报道较少。
Abstract: Objective: To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of ginkgo biloba leaves in the treatment of ischemic stroke. Methods: The randomized controlled trials of Ginkgo biloba leaves in the treatment of ischemic stroke were searched by systematic evaluation method, qualified studies were screened, the quality of the studies was evaluated, and the relevant data were collected by heterogeneity test and Meta-analysis. Results: 24 studies met the selection criteria. Using a random effects model for statistics, the total effective rate included in the data shows P < 0.00001. The combined RR (95% CI) from the random effects model is 1.21 (1.14, 1.28), and RD (95% CI) is 0.15 (0.11, 0.19), suggesting that the total effective rate of patients in the experimental group is significantly higher than that of the control group, and the difference between the two groups is statistically significant. Conclusion: The existing evidence shows that ginkgo biloba leaves are beneficial in improving the degree of neurological impairment of ischemic cerebrovascular disease, but ginkgo biloba leaves have the risk of adverse reactions such as abdominal pain, abdominal discomfort and systemic skin itching, but there are few such reports in clinic.
1. 引言
缺血性中风的发病部位有很多，其组织病理学成分也不尽相同。缺血性中风的主要临床症状是短暂性脑缺血发作，其病因是动脉粥样硬化，导致脑组织供血不足，导致脑细胞缺血、缺氧。银杏叶片是从传统中药银杏叶中提取的有效成分(主要为黄酮类和萜内脂类物质)研制而成的中成药制剂，可以改善微循环，增加大脑缺血区血流量，提高脑胆碱能神经功能，还可以促进神经元再生、降低脑细胞的损伤，在心脑血管的治疗中广泛应用。本研究基于Meta分析对银杏叶片治疗缺血性中风的多篇文献，进行临床疗效和安全性的系统评价，以期为本药在缺血性中风的应用中提供证据支撑。
2. 资料与方法
2.1. 检索方式
以“银杏叶片and缺血性中风”、“银杏叶片and脑梗死”为基本检索策略，在中国知网、维普、万方数据库等检索相关研究(省略具体检索策略，期限截至2023年8月)。
2.2. 临床研究
(1) 选择标准：① 仅包含随机对照试验；② 采用广为认可的诊断标准；③ 患者须为经CT或MRI确认的缺血性脑卒中病例，且发病时间不超过一个月；④ 干预手段为银杏叶制剂；⑤ 疗效评估需基于广泛接受的标准，至少涵盖总有效率、残疾率、死亡率、不良事件发生频率、神经功能损害评分、日常生活自理能力评分、生活质量评价中的任意一项。(2) 排除条件：① 因创伤、颅内血管异常、动脉炎等原因引起的中风病变；② 接受过溶栓治疗的患者；③ 存在出血倾向；④ 患有恶性肿瘤或正在接受抗癌治疗的患者；⑤ 处于妊娠或哺乳阶段的女性；⑥ 拒绝签署知情同意书的参与者。
采用Cochrane Handbook软件中随机对照临床试验偏倚风险评估工具对纳入的文献开展质量评价，主要包含：是否采用了随机方法，是否采用了盲法，是否采用了分配隐藏，是否对研究者和受试者施盲，结果数据的完整性，是否选择性地报告，其他偏倚来源对研究作出偏倚风险低、不确定或高的判断。
2.3. 统计分析方法
数据分析采用RevMan 5.3软件。二分类变量指标以相对危险度(relative risk, RR)作为效应量，采用95% CI。I2 ≤ 50%无统计学异质性，采用固定效应模型通过法合并效应量；I2 > 50%存在异质性，则分析其异质性产生原因，如未找出临床和方法学异质性，则采用随机效应模型通过M-H法合并效应量，并谨慎解释研究结果。
3. 结果
3.1. 纳入研究概述
检索相关研究323项，通过摘要或题录信息排除不合格研究250项，1项研究未查及原文，收集原文研究共72项。因非随机分组、相互对照、研究对象及试验措施不符、非临床研究等原因，排除48项；共纳入研究24项[1]-[24]。所有纳入研究均在国内进行，无多中心研究，纳入患者共2851例，平均样本数为例，总体男性多于女性。诊断标准明确公认，患者均经CT或MRI确诊。各纳入研究组间基线治疗相同，试验措施为银杏叶片。疗程14 d~6个月。判效标准均采用全国第4届(或第2届)中风学术会议通过的脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准。纳入研究基本信息见表1。
Table 1. Basic information sheet of patient
表1. 患者基本信息表
纳入研究 |
病例数 |
干预方式 |
疗程 |
结局指标 |
治疗组 |
对照组 |
治疗组 |
对照组 |
王位2013 |
79 |
80 |
阿司匹林 + 银杏叶片 |
阿司匹林 |
2年 |
① |
姜兆波2011 |
37 |
37 |
血塞通 + 常规 + 银杏叶片 |
血塞通 + 常规 |
14 d |
① |
候电波1996 |
80 |
80 |
银杏叶片 + 常规 |
维脑路通 + 常规 |
28 d |
① |
蒋玉兰2018 |
40 |
40 |
阿司匹林肠溶片 +
阿托伐他汀钙片 + 银杏叶片 |
阿司匹林肠溶片 +
阿托伐他汀钙片 |
6个月 |
① |
张少听2019 |
42 |
42 |
阿司匹林肠溶片 + 阿托伐他汀钙片 + 长春西汀片 + 银杏叶片 |
阿司匹林肠溶片 + 阿托伐
他汀钙片 + 长春西汀片 |
6个月 |
① |
李丽丽2019 |
40 |
40 |
阿司匹林肠溶片 +
阿托伐他汀钙片 + 银杏叶片 |
阿司匹林肠溶片 +
阿托伐他汀钙片 |
6个月 |
① |
徐蕾2009 |
67 |
66 |
阿托伐他汀钙 + 银杏叶片 |
阿托伐他汀钙 |
30 d |
① |
何凌云2020 |
49 |
49 |
阿司匹林、阿托伐他汀钙 +
丁苯酞软胶囊 + 银杏叶片 |
阿司匹林、阿托伐他汀钙 + 丁苯酞软胶囊 |
6个月 |
① |
许磊2020 |
44 |
44 |
丁苯酞软胶囊 + 银杏叶片 |
丁苯酞软胶囊 |
1个月 |
① |
秦敬翠2017 |
60 |
60 |
氯吡格雷片 + 银杏叶片 |
氯吡格雷 |
30 d |
① |
方安2013 |
48 |
48 |
尼莫地平 + 银杏叶片 |
尼莫地平 |
2个月 |
①② |
杨斌2004 |
67 |
64 |
复方丹参注射液 + 银杏叶片 |
复方丹参注射液 |
28 d |
① |
黄继武2011 |
46 |
43 |
阿司匹林、尼莫地平、
复方丹参 + 银杏叶片 |
阿司匹林、尼莫地平、
复方丹参 |
15 d |
① |
郭仕峰1999 |
65 |
63 |
维脑路通 + 川芎嗪 +
低分子右旋糖酐 + 银杏叶片 |
维脑路通 + 川芎嗪 +
低分子右旋糖酐 |
21 d |
①② |
孙海蕊2003 |
60 |
60 |
黄芪注射液 + 银杏叶片 |
黄芪注射液 + 脑复康 |
14 |
①② |
吕建卫2010 |
52 |
52 |
低分子右旋糖酐 + 吡拉西坦
注射液 + 胞二磷胆碱 + 尼莫地平 + 阿司匹林 + 银杏叶片 |
低分子右旋糖酐 + 吡拉西坦 注射液 + 胞二磷胆碱 + 尼莫地平 + 阿司匹林 |
1个月 |
① |
陈遗发1999 |
47 |
47 |
银杏叶片 + 常规 |
常规 |
6周 |
① |
辛成广1998 |
102 |
89 |
银杏叶片 + 常规 |
复方丹参片 + 常规 |
1个月 |
①② |
董佑忠2005 |
100 |
100 |
银杏叶片 + 常规 |
羟苯磺酸钙胶囊 + 常规 |
1个月 |
①② |
胡一峰2016 |
50 |
50 |
银杏叶片 + 常规 |
羟苯磺酸钙胶囊 + 常规 |
1个月 |
①② |
李黔云2009 |
60 |
30 |
银杏叶片 + 常规 |
常规 |
1个月 |
①② |
王丽芳2000 |
40 |
40 |
维脑路通 + 川芎嗪 +
低分子右旋糖酐 + 银杏叶片 |
维脑路通 + 川芎嗪 +
低分子右旋糖酐 |
21 d |
①② |
张扩建2005 |
132 |
130 |
银杏叶片 |
脑益嗪片 |
1个月 |
①② |
张春和1998 |
45 |
45 |
甘露酸 + 硫酸镁 + 银杏叶片 |
低分子右旋糖酐 +
甘酸 + 硫酸镁 |
14 d |
① |
① 疗效(神经功能缺损评分 + 病残度)；② 不良反应。
3.2. 文献质量评价
① 随机序列：4篇文献指出了随机序列产生方法，4篇为随机数字表法，7篇文献采取先后顺序、单双日、治疗方案分组；② 分配隐藏：均未说明；③ 对受试者和研究者实施盲法：有1篇文献提到单盲；④ 对结局评估的盲法：均未提及盲法；⑤ 完整的结果数据：均无不完整结果数据；⑥ 选择性的结果报告：均未出现选择性报告结果情况；⑦ 其他偏倚：均未说明。具体质量评价(图1)。
3.3. 疗效比较的Meta分析结果
银杏叶片治疗缺血性中风的Meta分析
Meta分析结果显示，24项研究(2851例患者)报道了总有效率，P < 0.00001，随机效应模型统计的合并RR (95% CI)为1.21 (1.14, 1.28)，RD (95% CI)为0.15 (0.11, 0.19)提示试验组患者的总有效率显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义。
各研究间存在统计学异质性(df = 23, I2 = 64%)，考虑异质性来源可能为研究对象、基础治疗、疗程等，采用随机效应模型，将各个研究按照不同的研究对象进行分组，进行异质性来源检验(见图2)，发现各亚组的P值均增大，提示研究对象很可能是异质性来源，由于各研究的患者年龄、病程、病情、合并症、基础治疗、疗程等因素数据缺失或不能量化，暂时无法定量分析可能存在的临床异质性。
3.4. 倒漏斗图分析
以总有效率比较的RR值作倒漏斗图，如图3。
4. 讨论
4.1. 临床疗效分析
Meta分析结果显示，24项研究(2851例患者)报道了总有效率，P < 0.00001，随机效应模型统计的合并RR (95% CI)为1.21 (1.14, 1.28)，RD (95% CI)为0.15 (0.11, 0.19)提示试验组患者的总有效率显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义。
Figure 1. Literature quality evaluation
图1. 文献具体质量评价
Figure 2. Source test analysis of total effective rate heterogeneity
图2. 总有效率异质性来源检验
Figure 3. Funnel diagram of total efficiency research
图3. 总有效率研究的漏斗图
4.2. 安全性分析
15项研究未报道是否出现不良反应；5项研究报道未出现不良反应；4项研究报道出现不良反应，有3项研究报道共5例出现腹部不适；有2项研究报道出现全身皮肤瘙痒，无皮疹，共2例；有1项研究报道2例出现轻度肝功能损伤，1例合并癫痫发作，1例合并脑出血。故应在临床中对患者检验指标、影像学严密监测，定期评估神经功能缺损程度，避免上述严重不良事件发生。
4.3. 异质性来源分析
各研究间存在统计学异质性(df = 23, I2 = 64%)，考虑异质性来源可能为研究对象、基础治疗、疗程等，采用随机效应模型，将各个研究按照不同的研究对象进行分组，进行异质性来源检验，发现各亚组的P值均增大，提示研究对象很可能是异质性来源，由于各研究的患者年龄、病程、病情、合并症、基础治疗、疗程等因素数据缺失或不能量化，暂时无法定量分析可能存在的临床异质性。另外，可能存在的临床异质性、纳入研究的质量较低、待评估的研究等因素，都可能对上述结论产生影响。未来在进行评估时，应当重点关注那些设计合理、执行严谨、具备多中心大样本量并且拥有足够随访时间的随机对照试验的最新进展，并及时将其纳入并更新现有的系统评价中，以此为临床实践提供更加坚实的证据支持。
利益冲突
本系统评价无利益冲突。
NOTES
*通讯作者。