大剂量二联方案在根除幽门螺杆菌中的应用进展

Application Progress of High-Dose Dual Therapy in the Eradication of Helicobacter Pylor

摘要: 幽门螺杆菌是寄生于胃和十二指肠的一种细菌。长期HP感染导致慢性萎缩性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关组织淋巴瘤、胃癌等消化系统疾病，还与胃肠以外特发性血小板性紫癜、不明原因缺铁性贫血、维生素B12吸收不良、阿尔茨海默病、神经退行性疾病等疾病相关。在抗生素耐药率日益增高的情况下，三联疗法或四联疗法根除率逐渐下降，随之继发耐药率升高。近些年研究表明大剂量二联疗法在HP根除率中与铋剂四联疗法相当，本文就对大剂量二联疗法做一探讨。

Abstract: Helicobacter pylori is a bacterium inhabiting the stomach and duodenum. Long-term HP infection leads to chronic atrophic gastritis, peptic ulcer, gastric mucosa associated tissue lymphoma, gastric cancer and other digestive system diseases, and is also associated with extra-gastrointestinal idiopathic thrombocytopenic purpura, unexplained iron deficiency anemia, vitamin B12 malabsorption, Alzheimer’s disease, neurodegenerative diseases and other diseases. In the case of increasing antibiotic resistance rate, the eradication rate of triple therapy or quadruple therapy gradually decreased, and the secondary resistance rate increased. Recent studies have shown that high-dose dual therapy is comparable to bismuth quadruple therapy in HP eradication rate. This article will discuss the high-dose dual therapy.

1. 引言

幽门螺杆菌感染(Helicobacter pylori，简称Hp)是一种常见的细菌感染，其对全球公共卫生构成了严重威胁。根据世界卫生组织(WHO)的报告，全球约有50%的人口感染了幽门螺杆菌，其中以发展中国家最为常见且大部分感染者并未意识到自身感染[1]。机体感染HP后很难自然清除，长期感染后使正常胃黏膜发生慢性浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生，最终导致胃癌[2]。因此，1994年，世界卫生组织(WHO)将HP列为第一类生物致癌因子[3]。近年来，抗生素在幽门螺杆菌感染治疗中的广泛应用，使得幽门螺杆菌的耐药性逐年上升，传统的四联方案(质子泵抑制剂、铋剂、两种抗生素)治疗幽门螺杆菌感染的疗效逐渐降低。为了解决这一问题，研究人员开始探索新的治疗方案。由阿莫西林和质子泵抑制剂组成的二联方案在根除HP治疗中备受关注。本文对大剂量二联方案研究进展做一探讨。

2. 大剂量二联疗法作用机制

阿莫西林属于β-内酰胺类抗生素，对许多革兰阳性菌和革兰阴性菌都具有较好的抗菌作用。它主要通过阻断细菌细胞壁的合成来起到杀菌作用，使细胞失去渗透屏障，导致细胞内水分不断渗透而胀裂死亡[4]。同时阿莫西林也具有PH依赖性，当PH > 6时能保持稳定且最小抑菌浓度降低，且HP在PH 6~7时正处于复制状态，对抗生素极为敏感，对此阿莫西林能更有效发挥其抗菌优势[5] [6]。阿莫西林在人体内的半衰期是1~1.3小时，6~8小时后被排除体外。因此，近些年来学者们提出二联疗法中增加阿莫西林药物的剂量或增加给药频率来提高根除幽门螺杆菌的疗效。

质子泵抑制剂通过结合H + -K + -ATP酶形成共价键，使酶失去活性而抑制胃酸分泌，使胃内PH值大于6的环境。同时促进抗生素从血浆运输到胃内，增加胃内抗生素浓度。此外，质子泵抑制剂还可以与HP表层的尿素酶结合，抑制尿素酶活性，从而达到抑制和根除HP的作用[7]。PPI主要通过肝脏中CYP2C19酶来代谢，CYP2C19表型分为快代谢性、中间代谢性、慢代谢型。其代谢速度越慢，达到血药浓度的时间越短、药物起效作用越快[8]。其中二代PPI雷贝拉唑、艾司奥美拉唑等对CYP2C19的依赖性少，具有较好的抑酸效果。

3. 大剂量二联疗法根除率

大剂量二联疗法是在20世纪80年代末由Unge [9]等首次提出，采用奥美拉唑(40 mg/次，qd)联合阿莫西林(750 mg/次，bid)，其根除率只有62.5%，其原因可能是PPI的剂量过少，不能充分抑制胃酸，阿莫西林达不到杀菌作用所导致，因此，很快被三联疗法所取代，随着抗生素的耐药性增加、患者依从性差、药物的不良反应增多等多种因素的影响，三联疗法对HP根除率也逐渐下降。在美国，以PPI为基础的三联疗法的根除率已降至80%以下[10]，因此需要寻找更有效的治疗方案。国内外研究人员试图增加药物的剂量和给药频率来提高HP根除率后二联方案得到进一步优化，重新回到大家视野中。2022年，朱健伟[11]等研究表明疗程为14天的雷贝拉唑(20 mg/次，bid)和阿莫西林(1000 mg/次，tid)二联方案的HP根除率PP和ITT分别为96.1%和94.2%，而一线方案雷贝拉唑(10 mg/次，bid) + 阿莫西林(1000 mg/次，bid)+克拉霉素(500 mg/次，bid)+枸橼酸铋钾(220 mg/次，bid)的根除率PP和ITP分别为91.5%和87.8%，两组患者不良反应发生率分别为5%和8.8%。在四川[12]地区一项前瞻性多中心随机对照的临床研究中，埃索美拉唑(20 mg/次，qid) + 阿莫西林(750 mg/次，qid)方案，在496例初治人群中取得了88.31% (ITT)和91.63% (PP)的根除率，采用枸橼酸铋钾(220 mg/次，bid) + 埃索美拉唑(20 mg/次，bid) + 阿莫西林(1000 mg/次，bid) + 克拉霉素(250 mg/次，bid)四联组方案，在475例初治人群中取得85.26% (ITT)和90.60% (PP)根除率，大剂量二联方案疗效优于含铋剂四联治疗方案，且不良反应显著低于四联方案(13.3% VS 28.2%)。在我国，一项Mate分析[13]中共包含了11项随机对照试验，共包含4015例患者，根据ITT分析，其大剂量二联组和四联疗法组总根除率分别为87.88%和84.81%。兰春慧和周丽雅教授及团队14天为疗程的艾司奥美拉唑(20 mg/次，qid)和阿莫西林(750 mg/次，qid)的高剂量双联方案取得理想的根除率，其ITT：87.9%和87.1%，PP：91.1%和92.4% [14] [15]，进一步验证大剂量二联方案的有效性及安全性。2022年5月，我国《第六次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告(非根除治疗部分)》首次提出大剂量二联方案作为初次和再次治疗方案。

在国外多项研究也表明二联疗法具有较高的根除率。2015年，意大利学者Zullo [16]，采用14天的艾司奥美拉唑(40 mg/次，tid)联合阿莫西林(1000 mg/次，tid)大剂量二联方案，其根除率87.5%。2017年，一项土耳其[17]学者研究表明，使用雷贝拉唑(20 mg/次，tid)、阿莫西林(750 mg/次，tid)在100例患者中取得ITT 84.7和PP 84.9根除率。由此看出阿莫西林剂量不同，其根除率也有所差异。2020年，一项马来西亚[18]研究表明，疗程为14天的雷贝拉唑(20 mg/次，qid)、阿莫西林(1000 mg/次，qid)二联疗法对比雷贝拉唑(20 mg/次，qid)、阿莫西林(1000 mg/次，bid)、克拉霉素(500 mg/次，bid)三联疗法，结果显示在ITT分析分别为92.8%和86.2%，PP分析为93.8%和91%。无论是在国内国外，以上大剂量二联疗法研究均取得了较好的根除率，但哪种剂量、频率最为适合还需做进一步研究来证实。

4. 含伏诺拉生的新型二联疗法

2015年，日本学家研发的一种新型钾离子竞争性酸阻滞剂-伏诺拉生为根除幽门螺杆菌治疗提供新的选择。伏诺拉生是一类亲脂性的弱酸性化合物，是一种可逆的竞争性钾离子抑制剂，与H + -K + -ATP酶的半胱氨酸分子形成二硫键，从而起到抑制胃酸的作用，其抑酸效果比PPI兰索拉唑的350倍[19]，有研究显示，伏诺拉生较传统PPI相比具有更强的抑酸效果，不依赖时间、不受餐食影响，与CYP2C19基因无明显相关性并且起效更快，在酸性环境中更加稳定等效果[20] [21]。有研究显示在7天的治疗过程中伏诺拉生20 mg，每日2次达到的PH ≥ 4和 ≥ 5的保持时间为100%和99%。目前日本指南中推荐含伏诺拉生的三联疗法为根除HP的一线治疗方案[22]-[24]。2024年，由刘国华[25]等人研究表明，治疗时间为14天的伏诺拉生(20 mg/次，bid)联合阿莫西林(1 g/次，tid)的观察组对比含铋剂对照组(艾司奥美拉唑20 mg/次，bid + 枸橼酸铋钾220 mg/次，bid + 阿莫西林1 g/次，bid + 克拉霉素0.5 g/次，bid)，结果观察组的根除率高于对照组(ITT为91%和79%，PP为91%和84.9%)，且不良反应发生率较低(4%和5%)。FURUTA [26]等对比伏诺拉生(20 mg/次，bid)联合阿莫西林(500 mg/次，tid)的二联疗法及伏诺拉生(20 mg/次，bid) + 阿莫西林(750 mg/次，bid) + 克拉霉素(200 mg/次，bid)的三联疗法对HP根除率，结果表明二联疗法的根除率为92.9%，三联疗法为91.9%。相关研究表明[27]，在连续两次根除HP失败的患者，服用伏诺拉生联合阿莫西林、西他沙星进行补救治疗后，HP根除率高达97.2%。因此伏诺拉生在根除HP治疗中起到关键的作用。2019年，伏诺拉生在我国上市并获批用于反流性食管炎[28]，但在根除HP治疗方面也进一步被发掘。综上所述，伏诺拉生是非常有前景的抑酸药物，它为根除HP治疗提供新的思路和方向，但目前在我国的研究较少，仍需大量的样本量来对其疗效、安全性、使用方案验证。

5. 大剂量二联方案的优势和劣势

2022年中国幽门螺杆菌感染治疗指南中明确指出大剂量二联方案是指：阿莫西林(0.75 g/次，qid或1 g/次，tid)联合质子泵抑制剂(PPI)的方案。HP对青霉素结合蛋白相关基因多个位点同时发生突变时才导致阿莫西林耐药，因此HP对阿莫西林的耐药率非常低，且原发和继发耐药也少见，这是大剂量二联方案选择阿莫西林的一个要点。除此之外，四环素和呋喃唑酮虽然耐药率低，但在发展中国家临床可及性较差，且不良反应风险也较大，阿莫西林临床上容易获得，利于推广使用。二联方案中抗生素只有一种，发生不良反应的几率较四联方案少，且阿莫西林通过肾脏排泄，对胃肠道菌群的影响较少。14天疗程中药物种类少这对提高患者依从性有很大帮助。

二联方案中4次/日服药频率较多，这对有些患者依从性具有一定影响。阿莫西林属于青霉素类抗生素，故青霉素过敏患者不宜使用。

6. 总结与展望

本文对最新国内外大剂量二联疗法进行归纳总结，发现大剂量二联疗法HP根除率与含铋剂四联疗法根除率相当且不良反应发生率低。目前第六次全国幽门螺杆菌感染处理共识已推荐大剂量二联方案作为一线治疗方案。但国内外研究人群、地区不同，且对药物的频率及剂量不同，HP根除率尚有差异性，因其扩大样本量，多地区进行研究。伏诺拉生是一种新型抑酸剂，为临床HP根除提供新的方向与选择，阿莫西林联合伏诺拉生二联方案中只需低剂量就有较好的根除率，未来有望成为根除HP的一线治疗方案。

NOTES

^*通讯作者。