小金丹及其联合治疗方案治疗甲状腺结节有效性及安全性的Meta分析

Efficacy and Safety of Xiaojindan and Its Combination Therapy in the Treatment of Thyroid Nodules: A Meta-Analysis

摘要: 目的：系统评价小金丹及其联合治疗方案治疗甲状腺结节的有效性及安全性。方法：计算机检索CBM、WanFang Data、CNKI、VIP、PubMed、EMbase、The Cochrane Library和Web of Science数据库，搜集有关小金丹及其联合治疗方案治疗甲状腺结节的随机对照试验(RCTS)，检索时限均为建库至2024年10月。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。结果：共纳入8个RCTS，包括692例患者。Meta分析结果显示：与对照组相比，小金丹组的总有效率明显更高[RR = 1.30, 95% CI (1.18, 1.44), p < 0.00001]，并且能有效控制和缩小甲状腺结节大小[MD = −2.36, 95% CI (−3.77, −0.95), p = 0.001]，减少不良反应的发生[RR = −0.34, 95% CI (0.22, 0.53), p < 0.00001]。结论：当前证据表明，小金丹及其联合治疗方案能显著有效治疗甲状腺结节，减少不良反应的发生。上述结论尚待更多高质量研究予以验证。

Abstract: Objective: Evaluate the efficacy and safety of Xiaojindan and its combination therapy in the treatment of thyroid nodules. Methods: Search related literature in CBM, WanFang Data, CNKI, VIP, PubMed, Embase, The Cochrane Library, and Web of Science databases. Randomized controlled trials (RCTS) of Xiaojindan and its combination regimen in the treatment of thyroid nodules were collected from the database until October 2024. Meta-analysis was performed using RevMan 5.4 software after two researchers independently screened the literature, extracted data, and evaluated the risk of bias in the study. Results: A total of 8 RCTS were included, including 692 patients. The results of the meta-analysis showed that compared with the control group, the total effective rate of the Xiaojindan group was significantly higher [RR = 1.30, 95% CI (1.18, 1.44), p < 0.00001], and the size of thyroid nodules could be effectively controlled and reduced [MD = −2.36, 95% CI (−3.77, −0.95), p = 0.001]. The incidence of adverse reactions was reduced [RR = −0.34, 95% CI (0.22, 0.53), p < 0.00001]. Conclusion: The current evidence shows that Xiaojindan and its combined treatment regimen can effectively treat thyroid nodules and reduce the occurrence of adverse reactions. The above conclusions need to be verified by more high-quality studies.

1. 引言

甲状腺结节(Thyroid Nodules, TN)是临床上常见的内分泌系统疾病。随着医院高分辨率超声检查设备的出现，以及人们对自身健康的关注，TN的患病率整体呈现明显上升趋势。一项关于我国31个省、自治区、直辖市成年人甲状腺疾病、碘营养状态和糖尿病的全国流行病学调查(TIDE)纳入共计78,470人，调查人群的TN患病率为20.43% [1]。大部分的早期TN不会引起明显的临床表现。而当结节生长的位置压迫到周围神经、食管、气管等组织时，则可能会出现咽喉部异物感、吞咽及呼吸困难、声音嘶哑等症状，合并甲状腺功能异常时，还会出现相应的甲减或甲亢症状[2]。据相关文献报道，TN触诊的检出率为3%到7%，而超声检出率为20%到76%，TN有7%到15%的恶变率[3]，因此对TN的早期干预具有一定重要性。

西医治疗TN，从早期到恶变都有比较明确和规范的治疗指南[4]，提高了临床TN的诊疗效率，且治疗手段多样，除了传统的手术和碘–131放射性核素治疗，还有小剂量左甲状腺激素维持治疗、消融治疗、低位小切口治疗等多种疗法。但同时也存在术后副作用大、对身体的整体调节不足等缺点，往往治疗更侧重于结节本身，而忽略患者身心的整体调节及内因治疗。TN属中医学“瘿病”、“瘿瘤”范畴，其发生主要与情志内伤、饮食及水土失宜、体质等因素相关[5]，《外科正宗瘿瘤论》记载：“夫人生瘿瘤之症，非阴阳正气结肿，乃五脏瘀血、浊气、痰滞而成，”指出瘿瘤主要由气、痰、瘀壅滞而成，因此现在中医药治疗TN多从气、痰、瘀论治。

小金丹载于清代王维德的《外科证治全生集》(又名《外科全生集》)，由白胶香、草乌、五灵脂、地龙、木鳖、乳香、没药、当归(身)、麝香、墨炭等10味药物组成，具有化痰除湿祛瘀，温经散寒通络之效，主治瘿瘤、流注、痰核、瘰疬、乳岩、贴骨疽等外科疾病[6]。2020年版《中国药典》[7]成方制剂与单味制剂中，收录了小金丸、小金片、小金胶囊三种剂型成药。基于现代中医理论，采用小金丹及其联合治疗方案治疗TN的随机对照试验(Randomized Controlled Trial, RCT)较为广泛，本研究通过Meta分析，针对小金丹及其联合治疗方案治疗TN的RCT进行系统评价，旨在为其治疗TN的疗效及安全性评估提供证据。

2. 资料与方法

2.1. 纳入与排除标准

2.1.1. 研究类型

随机对照试验(RCT)。

2.1.2. 研究对象

临床确诊的TN患者，其国籍、种族、性别、年龄、体重、病程不限。

2.1.3. 干预措施

试验组治疗方法为小金丹、小金丸、小金片或小金胶囊口服单用或联合其他治疗方案之一治疗；对照组采用西药、中成药口服或生活干预治疗TN，具体药物为：甲状腺素、左甲状腺素钠、左旋甲状腺素钠片、活血消瘿片、丹栀逍遥散等。

2.1.4. 结局指标

① 有效率；② 甲状腺结节大小；③ 不良反应发生率；④ 促甲状腺素TSH；⑤ 游离三碘甲状腺原氨酸FT3；⑥游离甲状腺素 FT4。

2.1.5. 排除标准

① 非RCT；② 非中、英文文献；③ 重复发表的文献；④ 综述、个案、动物/细胞试验等研究；⑤不能获取所需数据，且联系作者无果。⑥ 数据缺失/错误研究。

2.2. 文献检索策略

Table 1. PubMed search mode

表1. PubMed检索式

步骤	检索式
#1	“Thyroid Nodule” [MeSH Terms]
#2	“thyroid nodule” [Title/Abstract] OR “nodules thyroid” [Title/Abstract] OR “nodule thyroid” [Title/Abstract] OR “thyroid nodules” [Title/Abstract]
#3	#1 OR #2
#4	“xiaojin wan” [Supplementary Concept]
#5	“xiaojin wan” [Title/Abstract] OR “xiaojin pills” [Title/Abstract]
#6	#4 OR #5
#7	“Randomized Controlled Trial” [Publication Type]
#8	“randomized controlled trial” [Title/Abstract] OR “random” [Title/Abstract] OR “random*” [Title/Abstract] OR “placebo” [Title/Abstract]
#9	#7 OR #8
#10	#3 AND #6 AND #9

计算机检索CBM、WanFang Data、CNKI、VIP、PubMed、EMbase、The Cochrane Library和Web of Science数据库，搜集有关小金丹及其联合治疗方案治疗TN的RCT，检索时限均为建库至2024年10月。另外，追溯纳入文献的参考文献以补充获取相关文献，检索采用主题词和自由词相结合的方式进行。中文检索词包括：甲状腺结节、小金丹、小金胶囊、小金片、随机对照试验、RCT等；英文检索词包括：“Thyroid nodule”、“Nodules，Thyroid”、“xiaojin wan”、Xiaojin Pills”、“randomized controlled trial”等。以PubMed为例，其具体检索策略见表1。

2.3. 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立筛选文献、提取资料并且交叉核对。如果二者有分歧，则通过进一步讨论或者同第三方协商解决。文献筛选时先阅读文献标题，在排除明显不相关的文献后，再阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有必要，还需要通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：1) 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；2) 研究对象的基线特征和干预措施；3) 偏倚风险评价的关键要素；4) 所关注的结局指标和结果测量数据。

2.4. 纳入研究的偏倚风险评价

由2位研究者采用Cochrane系统评价手册5.1.0中RCT的偏倚风险评价工具，对纳入的RCT进行偏倚风险评价，并交叉核对结果。

2.5. 统计分析

采用RevMan 5.4软件进行统计分析，连续型变量采用加权均数差(Weight Mean Difference, WMD)及其置信区间(CI)描述，二分类变量采用相对危险度(Relative Risk, RR)及其95% CI描述。按α = 0.05的检验水准认为p < 0.05具有统计学意义，纳入研究异质性评价采用Q检验，用I²来表示，当p > 0.1且I² < 50%时，则表示不存在异质性，采用固定效应模型进行分析，当P ≤ 0.1或I² ≥ 50%时，则表示存在异质性，逐一剔除各项研究进行敏感性分析，在排除方法学异质性后再选择随机效应模型进行Meta分析。

3. 结果

3.1. 文献检索结果

*所检索的数据库及检出文献数具体如下：CNKI (n = 27)、WanFang Data (n = 31)、CBM (n = 23)、VIP (n = 59)、Pubmed (n = 0)、Web of science (n = 0)、Cochrane library (n = 0)、Embase (n = 0)。

Figure 1. Flow chart of literature retrieval and screening

图1. 文献检索与筛选流程图

通过检索了8个数据库，共获得相关文献140篇，剔除重复文献后剩余62篇，通过阅读文题和摘要后，排除非RCT、综述、系统评价、动物实验以及研究内容不吻合等文献后，剩余10篇，阅读15篇文献全文后，剔除不符合纳入标准的文献2篇，最终获得8篇[8]-[15]，文献检索与筛选流程见图1。

3.2. 纳入研究的基本特征

经筛选最终纳入8篇RCTS研究，共692例患者，纳入研究的基本特征见表2。

Table 2. Basic features of included studies

表2. 纳入研究的基本特征

纳入研究	研究类型	样本量(T/C)	性别(男/女)/例		年龄(T/C)	干预对照措施		干预时间(周)	观察指标
			T	C		干预措施(T)	对照措施(C)
王丽2023	RCT	35/35	12/23	13/22	52.36 ± 9.84/ 52.95 ± 10.12	基础治疗 + 小金胶囊(4粒/次，2次/d)	基础治疗 + 左甲状腺素钠片(75 μg，1次/d)	12	①②③④⑤⑥
陈立财2015	RCT	46/44	15/31	13/31	42.5 ± 10.4/ 42.6 ± 11.2	小金胶囊(4粒/次，2次/d) + 左甲状腺素钠片(25~50 p，1次/d)	左甲状腺素钠片(50~100 p，1次/d)	24	①③④⑤⑥
江雅薇等2016	RCT	40/40	12/28	10/30	40.35 ± 12.2/ 37.71 ± 11.6	小金胶囊(4粒/次，2次/d)	左甲状腺素钠片(50~100 μg，1次/d)	12	①③④⑤⑥
杨涓等2022	RCT	54/54	未明确	未明确	53.24 ± 4.19/ 56.19 ± 3.98	小金片(每次3片，2次/d) + 消瘿五海丸(每次1粒，2次/d)	无特殊干预	12	②④⑤⑥
韩丽华2022	RCT	21/21	3/18	5/16	42.38 ± 4.67/ 42.90 ± 4.86	基础治疗 + 生活干预 + 小金片(每次2片，2次/d)	基础治疗 + 生活干预	4	①②
张燕等2016	RCT	21/21	未明确	未明确	47.13 ± 5.2/ 47.36 ± 5.6	小金丸(每次1.2~3 g，3次/d)	左旋甲状腺素钠片(25~50 μg/d)	12	①③④⑤⑥
芮毅军2012	RCT	60/60	未明确	未明确	20~68/ 20~68	甲状腺素片(40~80 mg，分 1~2次/d) + 小金丸(每次1.2 g，2次/d)	甲状腺素片(40~80 mg，分1~2次/d口服)	12	①③
张孟涛2019	RCT	91/91	19/72	23/68	43.68 ± 4.67/ 42.96 ± 4.32	左甲状腺素钠片25 μg/d + 小金丸(每次1.2 g，2次/d)	左甲状腺素钠片(25 μg/d)	12	①③④

注：Ｔ：实验组；Ｃ：对照组；①：有效率；②：甲状腺结节大小；③：不良反应发生率；④：促甲状腺素TSH；⑤：游离三碘甲状腺原氨酸FT3；⑥：游离甲状腺素FT4。

3.3. 纳入文献质量评价

采用Cochrane风险评价工具进行质量评价(图2、图3)。在纳入的8篇RCTS中，其纳入研究的观察组与对照组基线资料差异均无统计学意义。8项RCT虽然均提及随机，但是仅有江雅薇[10]、杨娟[11]、韩丽华[12]等人的研究提到了随机方法为数字随机表法，其余均未提及所用的随机方法，且所有RCTS均未提及具体的分配隐藏方式及是否采用盲法，因此本次质量评价意义相对较小。

Figure 2. Proportion of methods in quality assessment

图2. 方法学质量评估各项占比图

Figure 3. Schematic diagram of methodology quality assessment

图3. 方法学质量评估示意图

3.4. Meta分析结果

(a)

(b)

Figure 4. Forest map of effective rate comparison between Xiaojindan group and control group

图4. 小金丹组与对照组有效率比较森林图

3.4.1. 有效率

总有效率 = (痊愈例数 + 显效例数 + 有效例数)/总例数 × 100%。痊愈：肿块不能触及，B超显示结节最大直径不超过3 mm；显效：B超显示最大结节直径缩小 ≥ 60%，临床症状明显好转；有效：B超显示最大结节直径缩小20%~60%，临床症状有所好转；无效：B超示最大结节直径无明显缩小，临床症状无明显好转。8篇中有7篇报道了痊愈、显效及无效例数，异质性检验结果为：p < 0.1，I² > 50%，存在异质性(图4(a))。对其进行敏感性分析，发现剔除韩丽华[12]的研究后p > 0.1，I² < 50%，异质性消除(图4(b))，分析原因可能是其对照组采用干预措施与其他6组不同。剔除后，两组比较差异有统计学意义[RR = 1.30, 95% CI (1.18, 1.44), p < 0.05]，见图4，表明小金丹组的疗效明显优于对照组。

(a)

(b)

Figure 5. Comparison of thyroid nodule size between Xiaojindan group and control group

图5. 小金丹组与对照组甲状腺结节大小比较森林图

3.4.2. 甲状腺结节大小

有3篇文献报道了甲状腺结节大小的变化情况，为了更为准确地反映出干预前与干预后的变化情况，我们用公式$S{D}_{delta}=\sqrt{{\left(S{D}_{before}\right)}^2+{\left(S{D}_{after}\right)}^2-2\ast \rho \ast S{D}_{before}\ast S{D}_{after}}$ [16] (注：SD_delta：差值标准差、SD_before：干预前标准差、SD_after：干预后标准差；ρ = 0.5)进行差值标准差换算后进行统计(后面的连续变量数据均做相同换算)，异质性检验结果为：p > 0.1，I² = 50%，见图5(a)，存在异质性。对其进行敏感性分析，发现剔除杨娟等[11]的研究后p > 0.1，I² = 0%异质性消除，分析原因可能是其干预措施为小金丹联合消瘿五海丸，而其他两组均只用了小金丹及生活干预，故其结果与另外两组存在异质性。剔除后，采用固定效应模型合并效应量进行分析，两组比较差异有统计学意义[MD = −2.36, 95% CI (−3.77, −0.95), p < 0.05]，见图5(b)，表明小金丹组对缩小甲状腺结节的疗效优于对照组。

3.4.3. 不良反应发生率

有6篇文献报道了观察组与对照组的不良反应情况，异质性检验结果为p > 0.1，I² < 50%，用固定效应模型合并效应量分析，得出两组比较差异具有统计学意义：[RR = −0.34, 95% CI (0.22, 0.53), p < 0.05]，见图6。表明观察组不良反应发生率低于对照组。

Figure 6. Forest chart comparing the incidence of adverse reactions between Xiaojindan group and control group

图6. 小金丹组与对照组不良反应发生率比较森林图

3.4.4. 促甲状腺素TSH

6篇文献报道了TSH的变化情况，异质性检验结果为p < 0.1，I² > 50%，存在异质性，用随机效应模型合并效应量进行分析，比较两组差异不具有统计学意义：[MD = 0.58, 95% CI (−0.30, 1.46), p > 0.05]，见图7，说明观察组未对TSH造成与对照组明显不同的变化，两组变化均在TSH的正常值范围内。分析异质性产生的原因可能与干预措施是否是联合运用有关系。

Figure 7. Forest map comparing TSH changes between Xiaojindan group and control group

图7. 小金丹组与对照组TSH变化比较森林图

3.4.5. 游离三碘甲状腺原氨酸FT3

5篇文献报道了FT3的变化情况，异质性检验结果为p < 0.1，I² > 50%，存在异质性，用随机效应模型合并效应量进行分析，比较两组差异不具有统计学意义：[MD = −0.05, 95% CI (−0.27, 0.16), p > 0.05]，见图8，说明观察组未对FT3造成与对照组明显不同的变化，两组变化均在FT3的正常值范围内。

Figure 8. Forest map comparing FT3 changes between Xiaojindan group and control group

图8. 小金丹组与对照组FT3变化比较森林图

3.4.6. 游离甲状腺素FT4

5篇文献报道了FT4的变化情况，异质性检验结果为p > 0.1，I² = 0%，不存在异质性，用固定效应模型合并效应量进行分析，比较两组差异不具有统计学意义：[MD = −0.00, 95% CI (−0.08, 0.09), p > 0.05]，见图9，说明观察组未对FT4造成与对照组明显不同的变化，两组变化均在FT4的正常值范围内。

Figure 9. Forest map comparing FT4 changes between Xiaojindan group and control group

图9. 小金丹组与对照组FT4变化比较森林图

3.5. 发表偏倚检验

由于单个结局指标纳入的研究数量较少，本研究未进行发表偏倚检验。

4. 讨论

2024年的最新研究[17]显示健康体检人群甲状腺结节的患病率高达60.33%，其中96.59%的结节属于TI-RADS 3级及以下，女性患病率为71.53%，男性患病率为49.46%，女性发病率明显高于男性，29岁以下发病率为46.32%，而50岁以上患者患病率高达78.56%，总体发病率随年龄的增加而升高，且高危人群集中在50岁以上的女性。早期甲状腺结节是一个常见而易被忽视的疾病，通常错过最佳治疗时机。因此，早发现、早诊断和早防治具有重要临床意义。本研究结果表明小金丹及其联合疗法治疗甲状腺结节有明显疗效，能减少不良反应，具有良好的安全性。有研究显示[18]小金丸联合左甲状腺素钠片可明显缩小结节性甲状腺肿直径，其作用机制可能是通过降低血清促甲状腺激素(Thyroid Stimulating Hormone, TSH)分泌与可溶性死亡受体(Soluble Fas, sFas)水平，升高IL-6、IL-1β、TNF-α和可溶性死亡配体(Soluble Fas Ligand, sFasL)水平，从而诱导甲状腺细胞凋亡。

本系统评价的局限性：① 纳入的RCTS质量一般，随机方法大部分没有确定的描述，分配隐藏及盲法均未提及，可能存在偏倚风险；② 纳入RCTS的结局指标不尽相同，且结局指标纳入研究数目较少，影响结论的可靠性；③ 部分纳入研究的样本量差异较大，可能会造成一定的异质性；④ 本研究只纳入了中文文献，可能影响结果的外推性；⑤ 纳入研究的干预方案略有不同，有单独使用小金丹的，也有联合其他药物一起的，对照措施也有不同，可能会对结果造成影响。

5. 结语

由于本篇评价的局限性，想要进一步证实小金丹治疗TN的有效性与安全性，还需要更大规模、更高质量的RCTS。因此就要求我们在试验中制定更为规范、合理、严谨的方案，如此才能获得最接近真实的数据，让我们的研究更有意义，更能指导临床。因此对小金丹及其联合疗法治疗TN的评价还需要更进一步的研究证据。

NOTES

^*通讯作者。