针灸治疗类风湿关节炎的炎症因子机制的研究进展

Research Progress on the Regulation of Inflammatory Factors by Acupuncture in the Treatment of Rheumatoid Arthritis

摘要: 炎症因子是类风湿关节炎(RA)进程中的重要细胞因子，能够促进滑膜炎症、破坏骨与软骨，加重临床症状。针灸，包括普通针刺、电针、温针灸、蜂针等，因患者依从性好、疗效显著、副作用小等特点，在RA的治疗中发挥积极作用。临床研究与基础研究均证明了针灸能通过降低促炎细胞因子和升高抑炎细胞因子来调节机体免疫、调控信号通路、减轻滑膜炎症，使骨与软骨得到保护，RA症状得以改善。文章对近几年针灸在治疗RA中对炎症因子的影响进行综述，为今后RA的临床治疗提供参考与思路。

Abstract: Inflammatory factors are important cytokines in the progression of Rheumatoid Arthritis (RA), which can promote synovial inflammation, damage bones and cartilage, and worsen clinical symptoms. Acupuncture, including common needling, electroacupuncture, warm needling, and bee venom acupuncture, plays a positive role in the treatment of RA due to characteristics such as good patient compliance, significant efficacy, and minimal side effects. Clinical and basic research have both confirmed that acupuncture can regulate body immunity, control signaling pathways, and reduce synovial inflammation by lowering pro-inflammatory cytokines and increasing anti-inflammatory cytokines, thus protecting bones and cartilage and improving RA symptoms. This article provides a review of the impact of acupuncture on inflammatory factors in the treatment of RA in recent years. It offers references and insights for future clinical treatment of RA.

1. 引言

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis, RA)是一种慢性、全身炎症性疾病，最显著的特征是手足、腕和膝关节的对称性疼痛和肿胀，也可累及其他关节与脏器[1]。RA的主要病理表现为滑膜炎症、血管翳形成以及骨与软骨的破坏，这些病理改变与炎症因子息息相关。根据其功能的不同，炎症细胞因子分为促炎细胞因子和抑炎细胞因子，二者既可以调控免疫细胞的聚集和增殖，也可以影响机体免疫系统的激活和平衡。当促炎细胞因子过多时，会引发滑膜炎症、关节侵蚀以及周围组织降解、骨与软骨破坏。目前临床应用的生物制剂、改善病情抗风湿药以及糖皮质激素都能有效改善RA患者症状，但存在药物价格昂贵、不良反应较多等问题。针灸是一种世卫组织推荐的可用于治疗炎症性疾病的疗法，Meta分析表明针灸能够缓解RA关节疼痛、改善关节功能、提高生活质量[2]。电针、温针灸、艾灸、普通针刺、蜂针、针刀等多种针灸法，可通过抑制促炎细胞因子形成、刺激抑炎细胞因子释放来发挥治疗RA的作用。针灸对RA炎症因子的调节已引起关注，综述其调节机制可为针灸治疗RA提供临床参考。

2. 炎症因子与RA

2.1. 炎症因子与RA的关系

炎症因子是细胞分化、炎症反应和免疫应答的重要介质。在RA中，随着自身抗体的产生，机体的免疫系统异常激活，免疫细胞产生大量炎症因子。这些炎症因子能够刺激滑膜细胞增殖并分泌趋化因子、基质降解酶等，加重炎症和软骨损伤。另一方面，炎症因子还会进一步激活免疫细胞，促进免疫细胞的分化，并将其募集到关节腔内彼此相互“应答”，增强免疫反应[3]。此外，炎症因子还能够诱导破骨细胞分化，导致骨和软骨破坏[4]，造成关节畸形、功能丧失，严重影响日常生活。

炎症因子包含促炎细胞因子和抗炎细胞因子，正常状态下两种炎症细胞因子保持着平衡，一旦这种状态被打破，那么一系列反应就会被激活，逐渐发展，最终成为RA。

2.2. 促炎细胞因子

2.2.1. TNF-α

TNF-α是RA发病的关键调控因子之一[5]。在RA中，TNF-α在滑膜与滑膜液中表达，激活滑膜成纤维细胞，过量产生各种细胞因子以及趋化因子，分解胶原蛋白和蛋白多糖，导致骨与软骨破坏和关节侵蚀[6]-[8]。同时，TNF-α通过调控MAPKs磷酸化和NF-κB激活[9]，影响骨细胞核因子κB配体受体活化因子(RANKL)，促进破骨细胞的发生[10]，进而导致骨破坏。

2.2.2. IL-1β

IL-1β是一种由单核细胞与巨噬细胞产生的重要促炎细胞因子。在RA中，IL-1β与IL-1R在RA滑膜成纤维细胞中结合后，触发TGF-β活化激酶1(TAK1)/NF-κB和TAK1/MAPK通路，释放其他炎症因子，引起关节局部炎症以及软骨损伤[11]。此外，IL-1β亦能够促进Th17细胞分化和破骨细胞激活，加强炎症反应和骨破坏[12]。同时，IL-1β通过p38、JNK及NF-κB信号通路诱导软骨细胞中MMP-1、MMP-13表达，进一步引起骨与软骨的破坏[13]。

2.2.3. IL-6

IL-6是一种多效细胞因子，在RA滑膜中，由滑膜成纤维细胞和B细胞分泌[14]。在滑膜成纤维细胞中，TNF-α刺激IL-6持续产生[15]，聚集的IL-6导致CD4+ T细胞的增殖及Th17细胞的分化，造成关节炎的发展[16]。在RA早期阶段，IL-6上调血管内皮生长因子(VEGF)作用于血管内皮细胞，促进血管渗漏，导致滑膜液积聚、关节肿胀和滑膜增长[17] [18]。IL-6促进Th17泌IL-17，IL-17可诱导成骨细胞产生RANKL，导致破骨细胞生成增加[19] [20]。此外，IL-6能够诱导MMPs的表达，进而使关节软骨破坏[21]。

2.3. 抑炎细胞因子

2.3.1. IL-4

IL-4是一种抑炎细胞因子，在RA中，其可与巨噬细胞结合，激活信号转导和转录激活因子6 (STAT6)，诱导巨噬细胞分化为M2巨噬细胞，随后释放IL-10和转化生长因子-β (TGF-β)，减少滑膜中促炎巨噬细胞浸润、中性粒细胞的活化与浸润以及促炎因子的产生[22] [23]。另外，IL-4通过下调RANK、RANKL和前列腺素E2 (PGE2)的表达，增加骨保护素(OPG)的产生，抑制破骨细胞的发生和骨吸收[24]。不仅如此，IL-4也能通过抑制抗癌素M (OSM)诱导的软骨细胞MMPs表达、下调TGF-β1诱导的TIMP-3基因表达、Smad2和JNK的磷酸化，抑制软骨降解、促进关节软骨修复以及抑制炎症进展[25]。

2.3.2. IL-10

IL-10是一种由单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞等免疫细胞产生的发挥抑炎作用的细胞因子。在RA中，IL-10能够通过抑制免疫细胞激活、抗原呈递作用和共刺激分子表达，来降低炎症反应，达到缓解症状的目的[26]。Janus激酶(JAK)-STAT是介导IL-10发挥作用的重要信号通路，IL-10通过细胞因子信号传导抑制物(SOCS)的表达抑制JAK-STAT信号通路，降低MMPs、软骨细胞凋亡和滑膜组织中凋亡抵抗的高表达，进而减缓关节损伤的发展[27]。

2.3.3. IL-13

IL-13也是一种常见的抑炎细胞因子，可由Th2细胞分泌，能够诱导成骨细胞产生OPG，抑制破骨细胞的形成和软骨细胞的凋亡，从而减少骨破坏[28]。IL-13能够显著降低RA滑膜组织细胞、活化单核细胞和滑膜巨噬细胞中促炎细胞因子(如TNF-α、IL-1β等)的表达，使炎症细胞聚集减少，这种现象会激活IL-13/STAT6信号通路诱导M1巨噬细胞向M2巨噬细胞转化，使抗炎细胞因子(如IL-10、TGF-β等)分泌增加，减弱关节炎症反应[29]。

2.4. 其他

当前研究多集中在上述炎症细胞因子，除此之外，IL-2、IL-17、IL-23也在RA中发挥着作用。不过，相关研究较少，故不做罗列。

3. 针灸对RA炎症因子的调节

针灸作为一种可靠的替代疗法，广泛应用于RA的临床治疗。有报道指出[30]，单独或者联合使用针灸疗法对减轻炎症反应、调节免疫反应和骨保护有着一定的作用，可以改善临床症状、增强关节功能、提高生活质量，且鲜有不良反应报道。

3.1. 针灸对RA促炎细胞因子的调节

3.1.1. 毫针疗法

谈倩[31]通过实验证实，毫针针刺能减轻关节疼痛与肿胀，缓解关节症状。丁霞[32]通过治疗佐剂性关节炎大鼠证明，毫针针刺能降低TNF-α、IL-1β水平，利于滑膜炎症的改善。在RA的发生发展中，不少信号通路参与了炎症反应。杜小正团队[33]-[36]采用卵蛋白、弗氏完全佐剂联合低温冷冻法制备RA寒证家兔模型，并行针刺“足三里”治疗，发现针刺不仅能通过调节TLR4-MyD88-ERK1/2、TLR4-NF-κB信号通路，减少TNF-α、IL-1β、IL-6的分泌，也可以升高自噬相关蛋白表达、降低坏死性凋亡相关蛋白表达。也有学者[37]发现，抑制巨噬细胞向M1表型极化，也可以起到抗炎镇痛作用。

3.1.2. 电针疗法

吴小丽证实[38]电针能降低促炎细胞因子TNF-α表达，有效缓解RA大鼠关节肿胀程度与病理损伤。张广辉[39]发现，电针“合谷”“太冲”配合甲氨蝶呤，能有效抑制TNF-α、JAK-STAT通路活性，减轻软骨细胞凋亡，保护软骨。有学者[40]同样发现，电针能够通过Fas途径促进滑膜细胞凋亡，进而减轻滑膜炎症。除了细胞凋亡，电针同样可以影响细胞自噬来调节促炎细胞因子。有研究[41]运用电针“足三里”“关元”干预关节炎大鼠，发现治疗组TNF-α、mTOR蛋白、Beclin1蛋白表达明显降低，说明电针大鼠滑膜组织免受炎症损伤，可能与抑制mTOR蛋白磷酸化，诱导细胞自噬有关。

3.1.3. 艾灸疗法

NLRP3炎性小体在RA炎症的发展中扮演重要角色。在艾灸对IL-1β有抑制作用[42]的基础上，路晓清等[43]对实验性RA家兔模型进行艾灸治疗，选取双侧“足三里”“肾俞”，每天艾灸5壮，治疗3个疗程，结果显示家兔滑膜液中IL-1β水平降低，与NLRP3炎性小体被抑制有关。深入研究发现[44] [45]，艾灸治疗RA的炎症调节机制可能与ROS-NLRP3-IL-1β炎性通路相关。其他研究表明[46] [47]，炎症细胞因子的分泌，JAK-STAT、NF-κB信号通路也参与其中。

3.1.4. 其他疗法

动物实验发现[48] [49]，温针灸可以降低RA大鼠血清IL-1β、IL-6、TNF-α的表达。陈莹[50]-[52]通过观察大鼠痛阈变化、组织病理改变，证实蜂针具有镇痛作用，并且，不同蜂针剂量对抗炎镇痛的效果也有所区别。有学者[53]进一步研究发现，蜂针镇痛机制可能是通过调节Th17/Treg细胞平衡相关，影响炎症细胞因子浓度，缓解炎症反应来实现的。

3.2. 针灸对RA抗炎细胞因子的调节

3.2.1. 毫针疗法

Yuan Xu等[54]利用完全弗氏佐剂诱导类风湿关节炎Wistar大鼠，造模成功后在Wistar大鼠“足三里”处施行捻转针法，结果发现针刺能通过抑制M1表型巨噬细胞使IL-4、IL-10、IL-13水平升高，通过提高抗炎细胞因子表达，减轻炎症反应，缓解关节疼痛。徐影杰[55]通过动物实验也证实了毫针刺法能显著提升血清IL-4、IL-10水平。李文迅[56]则发现，与空白组相比，模型组IL-4水平显著上升，但针刺后会回落到正常水平，这与刘健等[57]的报道不符。出现这种现象，可能与模型的自愈相关，炎症进行的同时，免疫修复也在同步开始，当进行治疗，病情趋于稳定时，因而出现抗炎因子的回落。另外，研究还发现[58]，不同针刺时间会对IL-4浓度产生影响。这可能与针刺的刺激量有关，之后仍需更多研究来证明。

3.2.2. 电针疗法

通过对佐剂性关节炎大鼠“足三里”行电针治疗，研究人员发现[56]，电针对大鼠血清抗炎细胞因子IL-2、IL-4、IL-10有着明显改变。朱俊等[59]使用2Hz连续波，电针CIA大鼠“足三里”“悬钟”，每次15min，治疗4周后，结果显示大鼠血清IL-4升高，大鼠关节炎症显著减轻，滑膜组织炎症细胞浸润显著减少。另有研究表明[60]，电针“足三里”治疗慢性佐剂性关节炎大鼠后，关节局部炎性细胞浸润、血管翳增生有所改善，血清IL-10含量向正常水平回升，说明电针能对炎症细胞因子进行良性诱导，促进机体抗炎修复反应的免疫应答。

3.2.3. 艾灸疗法

赵中亭等[61]基于“热证可灸”理论比较不同悬灸法对炎症因子的影响，选取模型大鼠“曲池”“大椎”进行治疗，结果显示大鼠血清IL-10含量下降，足趾肿胀度减轻，红肿热痛与活动受限症状缓解。梁慧等[62]通过佐剂性关节炎大鼠表明，模型大鼠关节炎症状的减轻，可能是滑膜细胞超微结构改善、炎症细胞因子调节的结果。也有实验发现[63]，模型大鼠关节炎性损伤，与促进M2型巨噬细胞极化以提高IL-10含量密切相关。

3.2.4. 其他疗法

蔡国伟等[64]选取双侧“足三里”“肾俞”“悬钟”对RA模型大鼠进行温针灸治疗，发现治疗前后大鼠血清中IL-4含量显著升高，软骨组织vimentin蛋白表达减少，推测这可能是温针灸发挥抗炎作用的机制。周颖芳[65]通过蜂针“足三里”治疗CIA大鼠，发现对大鼠关节炎有改善作用，可能与蜂针调控Th1/Th2平衡，调节IL-4、IL-10有关。

以上研究不仅表明，调节促炎细胞因子、抗炎细胞因子的平衡来达到减轻疼痛、缓解症状的效果，是针灸治疗RA的机制之一；同时也表明，针灸具有双向调节作用，既可以激活免疫系统抑制促炎细胞因子分泌，也可以促进抗炎细胞因子分泌。目前的研究多采用分子生物技术，且颇有成效，不过也存在着一些问题，比如：针灸机制研究不够深入，多流于表面；多集中在促炎因子而抗炎因子研究较少；动物实验向临床试验转换证据不足等，针灸对RA炎症相关因子的影响仍需更多研究进一步证明。

4. 小结

炎症因子在RA的发生发展中发挥着重要作用，通过激活免疫系统、信号通路等途径，诱导促炎细胞因子分泌、破骨细胞形成和软骨细胞凋亡等，诱发滑膜炎症、血管翳形成以及骨与软骨破坏。针灸是中医的代表治法，能够调控NF-κB、JAK-STAT等通路上调抑炎细胞因子(如IL-4、IL-10、IL-13等)和下调促炎细胞因子(如TNF-α、IL-1β、IL-6等)；调节Th1/Th2与Th17/Treg平衡，重建体内免疫耐受；通过RANKL/RANK/OPG系统发挥骨保护作用。但是，针灸对于后期关节畸形、功能丧失的RA患者治疗效果不明显；治疗上多以综合治疗为主，治疗组与对照组虽有明显统计学差异，却难以确切评估针灸治疗的实际疗效及其可靠性。对此，今后临床运用针灸治疗RA时应注重采取随机双盲对照试验设计，进行多中心、大样本临床观察，以获取更准确的、更有价值的数据，完善RA的针灸治疗方案，提高RA患者的生活质量。

NOTES

^*通讯作者。