基于阳化气、阴成形理论探讨癌因性疲乏

Based on the Theory of Yang Transforming into Qi and Yin Forming Shapes to Explore Cancer-Related Fatigue

摘要: 癌因性疲乏是多种癌系疾病的共同并发症之一，起病广泛，可演变为不可逆的恶病质等，本病临床诊断和治疗仍然存在不足，中医药联合西药可多层次、多方位、多靶点治疗癌因性疲乏，对癌因性疲乏的治疗具有很大优势，其中西医机制尚不完善。“阳气匮乏、阴形太过”始终贯穿着癌因性疲乏起始期、进展期、终末期。本文从“阳化气，阴成形”理论探讨和论治癌因性疲乏，施治“火”以平阴阳、达“木”祛实以调气血、护“土”以灌四滂的治法。以为癌因性疲乏拓宽临床思路及基础。

Abstract: Cancer-induced fatigue is one of the common complications of various cancer types, with a wide range of onset and progression to irreversible cachexia and other conditions. The clinical diagnosis and treatment of this disease still have limitations, and the combination of traditional Chinese medicine (TCM) with Western medicine can provide multi-level, multi-dimensional, and multi-targeted treatment for cancer-induced fatigue, which has great advantages in the treatment of this disease. However, the underlying mechanisms of TCM are not yet fully understood. The concept of “deficiency of yang qi and excess of yin form” has always run through the onset, progression, and terminal stage of cancer-induced fatigue. This article explores and treats cancer-induced fatigue from the perspective of the “transformation of yang qi into energy and the formation of yin form”, using the treatment principles of “using ‘fire’ to balance yin and yang, using ‘wood’ to dispel excess and regulate qi and blood, and protecting the ‘earth’ to nourish the four limbs”. This is intended to broaden the clinical thinking and provide a basis for the treatment of cancer-induced fatigue.

1. 引言

疲劳(Cancer-Related Fatigue, CRF)是患者在从诊断到生命结束的癌症发展过程中经历的最常见症状，是与癌症或癌症治疗相关的令人痛苦的、持续的、主观的身体、情绪和(或)认知上的疲劳或疲惫感，是癌症患者主观感受[1]。主要症状是乏力，可伴随情志病、睡眠障碍、胃肠道疾病、疼痛等症状，其主要特征是与癌症机体的体力劳动和休息无关。作为癌症的并发症之一，发生于恶性肿瘤的起始期、进展期和终末期，甚至可以诱发恶性肿瘤的复发和转移。患者的平均年龄为62岁，79%为女性，62%患有乳腺癌，53%接受化疗，47%接受化疗加放疗[2]。在这项调查中，化疗或放疗后最常见的副作用是疲劳。目前，现代医学并没有针对CRF的特效药，只能对症治疗。现代研究表明中草药、八段锦和针灸等特色中医治疗作为CRF治疗的优势策略，也可减轻放、化疗后的副作用[3]-[5]。

中医古籍对CRF没有明确的定义，根据患者临床表现将其归属于“虚劳”、“郁证”、“不寐”等范畴。周婷等[6]认为其病因主要与癌毒损正、七情内伤、医药之因、病后失调及饮食劳逸失调相关。病理因素谓之“虚”“郁”“毒”，虚为阳气亏虚之意，郁为阳气不达之义，毒为癌毒流窜之解，三者相互转化，虚实夹杂，最终导致CRF的发生[7]。本文基于“阳化气，阴成形”的理论分析CRF的发病机制并探讨其中医辨证论治。

2. 阳化气，阴成形的理论内涵

“阴阳”首见于《易经》，“天地絪缊，万物化醇；男女构精，万物化生”。万事万物皆由阴阳二气相互交感互藏化生。《素问·生气通天论》曰：“阳气者，精则养神，柔则养精。”其后，王冰注云：“此又明阳气之运养也，然阳气者，内化精微，养于神气，外为柔软，以固于筋。”有形实体经“阳化气”弥散为无形之气，无形之气经“阴成形”凝聚为可见的有形实体，“阳化气，阴成形”的运动转化、互根互用共同维持生命机体的正常运行[8]，阳气在生命活动及病理变化中起主导作用[9]，如《素问·生气通天论》“凡阴阳之要，阳秘乃固”。生理上，古代诸家将阳气类比为太阳，自然界的太阳能温暖大地，化生万物。缺之万物则死。李中梓《内经知要》又云：“火者阳气也，天非此火不能发育万物，人非此火不能生养命根，是以物生必本于阳。”着重强调了阳气在人体的重要性，温养气化着全身，推动机体的脏腑生理功能。人的精神、意识、思维活动等依赖阳气的温煦柔养。病理上，一是阳气太过，即“阳胜则热”朱丹溪又云“气有余便是火”。二是阳气不足则为寒、瘀，即“阳虚则寒”、“阳虚则阴胜”—此在CRF中最常见，阳气气化不足，温煦濡养失司，寒从内生表现为乏力，畏寒喜暖等；阳气不足，卫外不固，正虚邪盛，感染邪毒，气机失调，气滞血瘀，气不行津，阴结内生表现为“虚劳”，“郁证”等。《景岳全书》道：“形以阴言，实惟精血二字足以尽之。”阴气又名阴精、阴血，生理上，是阳气化生和机体活动的物质基础，如《灵枢》曰：“人始生，先成精。”就脏腑来说，五脏之气则为阴，具有藏而不泻的特点，主化生和贮藏精气。就营卫之气来说，营气为阴，进入脉中，化为血液，循行全身起濡养作用。《素问·痹论》曰：“营者，水谷之精气也……故循脉上下，贯五脏，络六腑也。”在病理上，一是阴气相对亏虚，即“阴虚则热”“阴虚则阳病”表现为烦躁，失眠盗汗等。二是阴气太盛则为瘀—此在CRF的发生中起重要作用，如寒、湿为阴邪，易伤阳气，阻遏气机，痰湿互结继而形成“积聚”“癥瘕”“痛证”等。五脏之气失常表现亦各不相同，《灵枢·本神》曰：“肝藏血，血舍魂，肝气虚则恐，实则怒……肾气虚则厥，实则胀，五脏不安。”

阴阳学说是指导疾病治疗的总纲，《素问·阴阳应象大论》曰：“阴阳者，天地之道也，万物之纲纪，变化之父母，生杀之本始，神明之府也。治病必求于本。”正气亏虚，邪气亢盛是疾病发生的基础。预防：① 养生以增强正气，顺应自然，养性调情为主，中医外治法包括中国传统导引功法、艾灸、推拿按摩、耳穴贴压、中药足浴、五行音乐等，其方法简便、成本较低、对机体的副作用小、容易操作，在降低手术、放化疗、靶向治疗等导致的不良反应等方面具有明显的优势又能明显改善患者CRF症状，从而提高患者的生活质量[10]。② 防治病邪的侵害，顺应四时，调整阴阳。即“虚邪贼风，避之有时，恬淡虚无，真气从之，精神内收，病安从来。”治疗：① 早期诊治，初期人体正气未虚，邪气胜或不胜，病位浅之，善也，反之，恶也。即“善治者治皮毛，其次治肌肤，其次治筋脉，其次治六腑，其次治五脏，治五脏者，半生半死也。”② 防治传变，既感邪气，正气已亏，当以先安未受邪之地，防邪气甚也。例肝者，阴中之阳也，属木；脾者阴中之至阴也，属土。木克土为因，木气乘土为果。即“见肝之病，知肝传脾，当先实脾，四季脾旺不受邪也。”

3. 阳化气匮乏，阴成形亢盛是构成癌因性贫乏的核心机理

3.1. 起始期：阳气匮乏，气化失司

吕英等[11]从阴阳的角度深度刨析并认为任何部位的肿瘤，均是“垃圾阴精”的堆积。有形肿瘤在“阴成形”的作用下，六淫相互包裹、缠绕而至气血凝滞、气滞血瘀、痰湿内停，日久多为虚损性病证，即《素问•评热病论》所云：“邪之所凑，其气必虚”，形成CRF，早期多见于中老年人，女子五七，阳明脉衰；男子五八，肾气衰。身体机能开始衰退，垃圾阴精堆积，少火已衰，日久难以生气；又因感受癌毒，药毒(放、化疗等)，二毒皆属火毒范畴，伏起而发，壮火已胜，损伤正气，尤其以中气和元气为著，脾胃同位中土，“一阴一阳之谓道”，清代医家黄元御在《四圣心源·中气》中对《黄帝内经》“中气”理论进行了高度总结：“脾为己土，以太阴而主升；胃为戊土，以阳明而主降。升降之权，则在阴阳之交，是谓中气。”二者一阴一阳，人身的土气才能燥湿相济，胃主受盛，脾主运化，中气旺则脾升清而健，胃降浊而安，水谷腐熟，精气滋生，所以无病。脾胃充盛则五脏安和，脾胃受损则五脏不安，若孤脏难以灌四旁，气血津液等精微物质难以运化，机窍失于濡养，遂生CRF。

3.2. 进展期：阳虚阴盛，百病乃生

3.2.1. 气滞血瘀，阴结成形

“阳虚则阴病”，阳气不足，阴失制化，阴邪之气亢盛，《景岳全书》中提到：“凡脾胃不足，虚弱失调之人，多有积聚之病，盖脾虚则中焦不运，肾虚则下焦不化，正气不行则邪滞得以居之”。CRF中期肿瘤消耗机体精微物质而无以化气，气虚则易受外邪侵袭，肺为气之主，肾为气之根，脾胃为气机升降的枢纽，外邪入侵先袭肺，肺失宣肃，宗气不足，无力运血，痰湿互结则致津液输布代谢障碍，水谷精微不得布散，营卫失调，气血阴阳亏虚；清浊之气皆从中焦出，脾胃已然亏虚，阳气不生，五脏之气亦不生；肾者，少火、命门之火也。肾主藏精，以气为用。癌者，壮火、病理之火也。壮火食气，三者失常皆会产生“阴虚(精虚)–阳虚(气虚)–阴实(里实)”的病理变化，从而引起短气乏力、精神萎靡、肢体倦怠、少气懒言、失眠健忘、注意力不集中等CRF症状，甚至能引起肿瘤的复发和转移[12]。《诸病源候论》曰：“积聚者，由阴阳不和，脏腑虚弱，受于风邪，搏于脏腑之气所为也。”《灵枢·百病始生》云“温气不行，凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成”。阳气的温化推动精微物质运化及输布，阳气亏虚，脏腑功能减退，则精血津液久聚成痰瘀。

3.2.2. 木郁不达，君主失养

长期的焦虑、抑郁等负面情绪可引发气机郁结、气血不和，从而加剧症状，因此情志不畅通常贯穿于CRF始终，肝体阴用阳功能正常是脏腑气机调畅、气血平和的基本条件，《医宗必读》指出：“肝者，将军之官，位于膈，其系上络心肺。”心肝经脉相连，生理上经气互用，母病及子、子病及母，病理上经气互传。势必心神不宁，肝郁不达，且木克脾土，土脏难灌四旁，进而影响气血运化，少阳枢机不利，三焦气化失司，气机郁结，阻滞经脉气血，日久血瘀，癌毒瘀血互结，形成肿块，形神俱疲，百病丛生，遂生疲乏、郁症等[13]。《灵枢·邪客》曰：“心者，五藏六府之大主也，精神之所舍也。”说明了心为神之所，又为神之主，主宰着人的精神意识思维活动，又机体心理功能有密切的联系。《类经·梦寐》言：“盖心为君主之官，神之舍也。神动于心，则五脏之神皆应之，故心之所至即神也，神之所至即心也。”人体之神藏于心，一者若心神受扰，如“喜、怒、悲、恐、惊”等逆犯心神，影响脏腑气机升降出入，二者若心气、心血不足导致心主血脉功能失常，心主血脉功能是心主神明的物质基础，精神失其所养，则神志不宁，《景岳全书》云“至若情志之郁，则总由乎心”。

3.3. 终末期：正虚毒恋，危症既起

癌毒，对机体有害的一类特异性致病因子，《中藏经》曰：“夫痈疡疮肿之所作也，皆五脏六腑蓄毒之不流则生矣。”同痰饮、瘀血相互并列且区别，三者既是致病因素，也是病理产物，但癌毒具有猛烈性、顽固性、流窜性、损正性等特点，构成了“毒证”内涵的实质，并使其能够区别于其他病性证素而成为独立的概念[14]。CRF晚期患者，正气大虚，癌毒与痰、瘀、湿等病邪相互胶结、生成、转化，互为桥梁，妨碍气血运行，气血耗损，机体各组织器官失于濡养，无力抗邪，则病邪日盛而正气日衰，恶性循环，终致癌毒猖獗而五脏六腑皆败，气血耗竭之恶病质危症状态。情志亦可引起并加重病情，一因情绪失控致恼怒抑郁无常[15]，在中医基本原理中，肝属木，体阴而用阳，主疏泄，性喜条达，恶抑郁。调节全身气机，以推动机体的气化、气机升降，情志不畅，木郁乘土，则人体脏腑不和，气血津液难以输布周流，聚久化痰，痰瘀互结，邪毒内生，岩之生也。《丹溪心法》云：“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉。”二因久病不愈，身心、经济双重压力，又遇药物、针砭之毒(放疗、化疗、灌注等)，以致机体抗邪能力急剧下降，癌毒疯狂滋生，久则阴阳离绝。《仁斋直指方论·虚劳》云：“若男若女，气血均有，独不能保而有之，终日役役，神倦力疲，饥饱越常，喜怒失节，形寒饮冷，纵欲恣情，遂使五脏气血俱虚，此五劳之所从始也，六极七伤类焉。”

4. 阳化气，阴成形指导癌因性疲乏的治疗

CRF以“阳化气”匮乏为本，以“阴成形”亢盛为标。在虚的前提下，郁、毒相互作用，整体表现为虚→实→虚实互见、循环往复的病机演变过程[16]，故笔者认为纠正阴阳盛衰，恢复脏腑功能为主要策略。《素问·生气通天论》云：“阴平阳秘，精神乃治，阴阳离决，精气乃绝。”以扶阳化气为治本，佐以抑阴祛邪为治标[17]。主施治“火”以平阴阳、达“木”祛实以调气血、护“土”以灌四滂的治法。

4.1. 治“火”以平阴阳

4.1.1. 培少火，以消阴翳

少火即命门之火、元阳、生理之火，为肾中阳气，是生命的本源之火。阳气的根本在肾，《景岳全书》云：“命门为亢气之根，为水火之宅，五脏之阴气非此不能滋，五脏之阳气非此不能发。”认为命门之火是温煦机体，充实腠理皮毛而抵御六淫，推动脏腑功能的正常活动，维持生命活动的原动力。在治疗CRF需注重少火生气，气行则阴邪无所滞；阳气有保卫人体、抵御外邪的作用。所谓“固本培元”，增强“少火生气”的功能，促使气血充盈流畅，以维持脏腑功能，卫外固密，外邪难侵，内邪何生，病安从来[18]。“阳化气”功能恢复，正确引导“阴成形”功能的运转，保证精微物质正常流转，促进代谢功能恢复如常。温阳以抑阴成形多选用附子，桂枝，干姜，甘草等药物，通阳以助阴邪流动多选用瓜蒌，香附，枳实，川芎等药物。基础研究表明[19]，附子、干姜等温阳药物可通过调控肿瘤生长、迁移抑制肿瘤进展。考虑到CRF患者癌毒内生，病理之火依然亢盛，益气温阳不宜过度用辛温燥烈之品，应注意药量的把控。如肾气丸中附子、桂枝妙用，以少量附子、桂枝，微微生火，鼓舞水脏真阳，仅桂枝、炮附子各一两，却是关键所在，便有拨千斤之势。

4.1.2. 平壮火，以治阳光

CRF癌毒火热之性峻烈，邪毒炽盛，煎熬阴液，早期以实热为主，中晚期以虚热症为要，常虚实兼夹，故清壮火要兼顾实与虚，注意顾护阴精。《仁斋直指附遗方论》云：“癌者上高下深，岩穴之状，颗颗累垂，热毒深藏。”清实火以抑癌毒多选用白花蛇舌草、半枝莲、重楼、猫爪草等清热解毒之性的中药，白花蛇舌草–半枝莲药对中的活性成分抗胃癌的机制涉及调控相关凋亡信号通路、基因及蛋白表达，诱导胃癌细胞凋亡；诱导胃癌细胞周期阻滞，抑制细胞增殖。是对“证”和“症”结合用药，符合癌症瘀毒蕴胃的病机，可抑制肿瘤细胞的增殖和转移，且其不仅可作为放化疗的辅助疗法，在癌症发生起始也可使用[20]。另CRF患者并不全是以阳亏阴胜，临床上需辩论治。癌症患者日久，壮火亢盛，损伤阴液，多采用阴阳并调的方法。《诸病源候论·虚劳热候》“虚劳而热者，是阴气不足，阳气有余，故内外生于热，非邪气从外来乘也”，壮水之主以治阳光多选用地骨皮、知母、生地黄、南沙参、百合、麦冬等清热凉血养阴，降火润燥生津等平和滋补之性药物。临床研究证实沙参麦冬汤可能通过槲皮素、豆甾醇、山柰酚等成分与STAT3、MAPK1、TP53等蛋白结合，通过蛋白多糖、微RNA、肿瘤的转录调控失调等信号通路，有效改善肺癌患者临床症状[21]。

4.2. 达“木”祛实以调气血

4.2.1. 达木养心以安神脏

• 在CRF进展期，素体阴阳偏盛或虚弱，皆可造成阳气不能入阴，阴气不能含阳，常伴有抑郁或急躁、失眠等[22]。“留滞”因“正虚”而生，主要包含了气滞、血瘀、痰凝、经络不畅的病理过程。两者互为因果、相互裹挟，推动疾病呈现螺旋式发展[23]。《外科正宗》曰：“忧郁伤肝，思虑伤脾，积想在心，所愿不得达者，致经络痞涩，聚结成痰核。”肝藏血舍魂，肝郁不达则内扰神魂，也可久郁化火，热扰心神；体质嬴弱，素体胆虚之体多见心胆气虚；癌症患者术后、大病久病之后，多见气血亏虚及心肝血虚都与疲乏、失眠、抑郁症发生息息相关[24]。张飞[25]表明，疏肝健脾方可能促进患者细胞免疫T淋巴细胞亚群升高，改善患者机体免疫功能，有效缓解乳腺癌化疗后癌因性疲乏患者负性情绪，降低疲乏程度，提高患者生活质量。宋雨婷动物实验表明[26]，逍遥散的使用对因荷瘤损伤的免疫系统功能有较好的保护和促进恢复作用，并可通过其对肿瘤产生影响。姚嘉良等[27]通过网络药理学和分子对接技术分析发现酸枣仁汤中的活性化合物山柰酚、柚皮素、薯蓣皂素等可作用于AKT1、TNF、VEGFA、CAT等多靶点，调节多种癌症、免疫、内分泌代谢信号通路，改善患者生活质量，从而有益于延长患者生存期。

4.2.2. 散实邪以调气络

CRF进展期所生痰、瘀、毒就伏体内变化多端，李逵等[28]主要从“气郁–痰凝–生毒–成癌–传舍”多阶段入手，主张施以疏肝、健脾化痰、清热解毒、抗癌和扶正的治法，在治疗上要治病求本，分阶段论治。《疡科心得集》云：“癌瘤者，非阴阳正气所结肿，乃五脏瘀血浊气痰滞而成。”华佗《中藏经》谓：“夫痈疽疮肿之所作也，皆五脏六腑蓄毒不流所生矣。”气络失司，卫外、防御、调节、统摄的作用失衡，形成阳气消、阴结凝、正气散恶性循环[29]。若淤血阻滞，以活络效灵丹加减为主，祛瘀生新，恢复气络之通明。研究表明[30]加味活络效灵丹含药血清能够抑制结直肠癌HCT 116细胞的增殖、侵袭和转移，其机制可能与抑制Wnt-β-catenin信号通路激活，阻止结直肠癌EMT的发生有关。毕旺伟[31]运用健脾消痰法治疗对气虚痰湿证肺癌，临床上以六君子汤加减为主，培土生金、理气化痰，以助生气理气之功，能够缓解患者CRF症状，提高免疫功能，减少化疗产生的不良反应，安全性较高。素体正气亏虚伴有伏毒内蕴是CRF病情变化的主要病因，又是其复发转移的关键因素[32]。不同的肿瘤患者，癌毒的阴阳、寒热性质以及轻重程度等具体表现各异，故临床还应做到“辨毒择法”[33]。治疗要以益阳气、息邪风、搜伏毒，用药以清热解毒息风之药为主，亦采用虫类药。阳气得稳，阴自然无所聚；注意毒邪致病，顺应四时四季，防止邪伏成毒，同时注重正气的培补，防止伏邪萌动走窜[28]。

4.3. 护中州，以灌四旁

中州失运贯穿在CRF进展的各个时期，水谷精微的运化及吸收离不开脾胃功能的正常发挥。脾升胃降是人体气机升降的重要枢纽，脾宜升则健，胃宜降则和。《四圣心源》曰：“气含阴阳，则有清浊，清浊之间，是谓中气，中气者，阴阳升降之枢轴，所谓土也。”土脏失运，水谷精微布散失常，营卫失调，气血阴阳亏虚，五脏失养，以致虚劳。固护中州为CRF最主要的治法。金元医家李东垣提出了“百病皆由脾胃衰而生”学说，并提出了补中益气、甘温除热等用药法则。多数学者认为滋土脏，临床上多以四君子汤为基础方加减[34]-[36]。申佳林等[37]总结近10年相关文献发现，四君子汤通过调节蛋白53、Wnt/β-连环蛋白、负调控蛋白酪氨酸激酶/信号传导和转录激活子等多种信号通路控制肿瘤生长、转移；通过下调耐药基因的表达逆转化疗和靶向耐药；恢复肿瘤微环境中的白细胞分化抗原8+胸腺依赖淋巴细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞的活性来增强抗肿瘤免疫；还能通过上调锌指转录因子4改善体质量减轻、肌肉萎缩等肿瘤恶病质症状，延长荷瘤小鼠的生存期。脾胃亏虚，木胜乘土加剧癌因性疲乏的发生、演变。故在补益土脏同时给予达木，一则助中州运化、输布精微物质；二则解土虚木乘之困。临床上多以四逆散加减助土脏灌以四滂[38] [39]。

5. 结语

基于中医以阴阳为纲，脏腑为本的辩证思想，从“阳化气，阴成形”理论指导癌因性疲乏证治。“阳气匮乏，阴形太过”构成癌因性疲乏的基本病机，癌因性疲乏起始期，阳气匮乏，气化失司；进展期，阳虚阴盛，百病乃生；终末期，正虚毒恋，危症既起。通过探讨病因病机，以纠正阴阳盛衰，恢复脏腑功能为主要策略。施以治“火”以平阴阳、达“木”祛实以调气血、护“土”以灌四滂的治法，使机体维持“阴平阳秘，精神乃治”的动态平衡，改善癌因性疲乏，本研究有利于构建癌因性疲乏的传统医学防治体系，对指导临床实践又有切实意义。

NOTES

^*通讯作者。