脉冲电磁场辅助治疗口颌面部疾病的研究进展

Research Progress on Pulsed Electromagnetic Field-Assisted Therapy for Orofacial Diseases

摘要: 脉冲电磁场(PEMF)作为一种安全、无创、经济的物理刺激方式，目前主要应用于骨骼系统疾病、神经系统疾病、组织创伤修复等临床辅助治疗，近年来大量研究证实了PEMF在口颌面部组织修复和相关疾病治疗中的积极作用，本文系统综述PEMF在这一领域的应用及相关作用机制，但PEMF的最佳应用参数与分子机制仍需深入探索，以期为口颌面部疾病治疗提供更精准的理论依据。

Abstract: Pulsed electromagnetic fields (PEMF), as a safe, non-invasive, and cost-effective physical stimulation modality, are currently utilized in clinical adjuvant therapy for skeletal system diseases, neurological disorders, tissue trauma repair, and other conditions. Recent studies have demonstrated the positive effects of PEMF in orofacial tissue repair and the treatment of related diseases. This article reviews the applications of PEMF in this field and its underlying mechanisms; however, the optimal application parameters and molecular mechanism of PEMF still need to be further explored to provide a more accurate theoretical basis for the treatment of oral and maxillofacial diseases.

1. 引言

脉冲电磁场(Pulsed Electromagnetic Fields, PEMF)最早由美国矫形外科医生Bassett [1]成功应用于治疗骨不连或骨折延迟愈合，随后被美国食品药品监督管理局批准用于临床。其作用原理主要是电磁场的生物效应，即由脉冲电流通过线圈时产生的瞬态磁场，能在生物的导电组织中产生微电流，从而可影响人体多个系统的生理或病理状态[2]。目前PEMF相关研究涉及神经系统疾病[3]、心血管系统疾病、骨骼系统疾病、促进软组织修复愈合[4]等，而其中在骨骼系统疾病的应用研究最为广泛。既往诸多研究[5]-[7]已证实，PEMF在促进骨缺损修复、加速骨折骨不连愈合以及治疗骨质疏松方面具有显著的积极效果，并可刺激软骨细胞增殖、增加基质合成治疗骨关节炎。

近年来，作为一种安全、无创、经济、易获得的物理刺激方式，PEMF被越来越多地应用于口腔领域，本文试对脉冲电磁场在口颌面部疾病中的应用及作用机制研究进展做一综述，为今后研究治疗提供思路。

2. PEMF在口颌面部组织修复中的研究

2.1. 促进下颌骨骨折愈合

下颌骨是面部骨折的第二常见部位，患者往往需要较长时间的固定治疗。而加速骨折愈合[8]是PEMF最早为人熟知的作用之一，大量临床实验[9] [10]表明PEMF刺激能够显著促进下颌骨骨折患者的骨折愈合速率，提升骨折部位骨密度，加速下颌骨骨折修复进程。Mohajerani等[11]的一项随机对照研究表明下颌骨骨折术后辅助PEMF治疗除增加骨密度、加快恢复、增加新骨形成外，还有提高张口度、减轻疼痛的效果。PEMF作为一种辅助手段，主要原理是通过增加微血管灌注和组织氧合改善骨折区域的血液循环[12]，通过影响各种代谢途径来影响细胞分化和增殖，促进血管生成和骨组织形成，从而促进骨折愈合，具有广阔的应用前景。

2.2. 提升种植体骨整合

影响种植体成功的因素包括种植体的初始稳定性、种植体与骨之间的整合以及剩余牙槽骨的数量和密度[13]。大多数关于PEMF应用的临床研究[14]-[16]显示，与对照组相比，PEMF应用对牙种植体骨整合有积极影响，种植体稳定性增加，种植体放射密度增加，骨丢失显著降低。尽管目前已有众多研究报道将PEMF应用到大鼠、兔、犬类等动物体内，由于暴露时间、强度、发射器距离及动物模型不同，结果变异性较高，缺乏高质量的体内研究及临床实验论证。但PEMF体外研究[17]-[19]显示出一致的促成骨作用，主要表现为改善钛种植体表面的粘附性，促进成骨细胞增殖，上调骨生成相关基因和蛋白表达，如骨形态发生蛋白2 (Bone Morphogenetic Protein 2, BMP-2)、成骨细胞特异性转录因子(Osterix)、骨钙蛋白、I型胶原、碱性磷酸酶(Alkaline Phosphatase, ALP)和Runt相关转录子2 (Runt-Related Transcription Factor 2, Runx2)等，增加细胞外基质沉积。基于上述研究，PEMF提升牙种植体的骨整合能力的机制包括：1) 通过扩张血管，改善局部血液循环，为组织提供更多的氧和营养；2) 通过影响各细胞因子水平改善种植体周围的微环境，推测主要是通过钙调素、丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-Activated Protein Kinase, MAPK)、Wnt/β-catenin和BMP-Smad等途径的激活，调节破骨细胞和成骨细胞的活动，最终促进成骨。

此外，未得到控制的糖尿病以及全身骨代谢障碍可能是骨整合的风险因素，这些患者往往伴有下颌骨的骨结构和质量受损，具有较高的牙齿松动、脱落和种植失败的风险。为了论证PEMF治疗能否逆转或减少诸如此类全身因素对骨组织的负面影响，Cai等人[20]和Li等人[21]分别进行了1型及2型糖尿病动物实验，研究均发现PEMF通过激活Wnt3a/β-catenin信号抑制糖尿病动物下颌骨骨退化，改善高糖环境下成骨细胞功能，确保种植体的稳定性，提示PEMF可能成为一种无创、安全的对抗糖尿病患者骨结构异常的治疗选择。

2.3. 促进牙周组织愈合

牙周疾病是常见的口腔疾病，而牙菌斑作为牙周病的始动因子，是预防此类疾病的关键。早期有学者认为变频电磁装置的水能够溶解牙石，减少口腔内牙菌斑的生成，对牙周病有良好的预防和保健作用。与此类似，Faveri等[22]在体外模拟修复基台植入物周围细菌生物膜定植过程，发现PEMF下的电磁修复帽具有抗菌作用，可用于控制种植体周围细菌定植，提示可能用于预防种植体周围炎的发生发展，但这一结论需要进一步临床研究来证实。

近年来，PEMF也更多地应用到治疗牙周病、促进牙槽骨修复和牙周组织工程方面。Dogru等[23]的动物实验研究发现，PEMF能够诱导动物牙龈上皮组织中IV型胶原的含量增加，并增加上皮内淋巴细胞的含量，促进了上皮细胞增殖。Haghnegahdar等[24]对大鼠进行的初步生物学研究表明，实验动物暴露于脉冲电磁场可导致对细胞和组织的刺激生理作用，显著降低动物牙齿的炎症和松动，促进牙周炎愈合。Bernardo等[25]的动物实验研究也发现，应用PEMF能够减少雌激素缺乏的牙周炎大鼠牙槽骨丢失，提示PEMF能够减少雌激素缺乏对骨组织的负面影响。牙周再生研究方面，Wang等[26]发现PEMF刺激能够显著促进人牙周膜干细胞(Human Periodontal Ligament Stem Cells, hPDLSCs)的增殖与成骨分化，且PEMF (强度为1.8或2.4 mT时)联合骨形态发生蛋白9 (Bone Morphogenetic Protein 9, BMP9)刺激对hPDLSCs的早期和中期成骨基因和蛋白表达有协同作用，可明显促进hPDLSCs的ALP活性并且上调骨桥蛋白、Runx2等成骨标志基因和蛋白表达以及成骨后期的钙盐沉淀，推测可能是牙槽骨组织再生修复的潜在机制之一。以上结果提示PEMF可作为一种有效的牙周疾病辅助治疗手段，显著减少牙周组织的丢失，加速牙周炎愈合恢复进程。

2.4. 促进牙髓及牙本质再生

坏死的牙髓组织由于供应血管单一而难以再生，随着现代组织工程的发展和牙源性干细胞的应用，牙髓和牙本质的再生得到广泛研究。研究发现除成骨作用外，PEMF还具有调节细胞代谢和诱导细胞分化的作用。早有研究[27]报道了PEMF联合人牙髓干细胞(Human Dental Pulp Stem Cells, hDPSCs)对大鼠坐骨神经损伤的神经元再生作用。而根据最新研究报道，Lim等人[28]于体外研究确定了有效促进成牙本质细胞分化的PEMF频率，发现频率在60和70 Hz时，PEMF可以通过增加p-GSK-3β和β-catenin的表达促进hDPSCs向成牙本质细胞分化，以及Madanagopal等[29]发现PEMF能够协同石墨烯相互激活瞬时受体电位经典阳离子通道1 (Transient Receptor Potential Channel 1, TRPC1)，调节神经递质释放和活性氧的产生，上调和加速成熟神经元标志物的表达以促进hDPSCs的神经源性诱导。这些研究为实现牙齿再生提供了更为充分的理论及实验证据。期待未来PEMF在牙髓、神经元再生方面的机制研究更加完善。

3. PEMF在正畸牙移动中的研究

在加速正畸牙齿移动方面，已有许多学者[30]试用了多种辅助手段，如骨皮质切开术、超声波、激光等应用，通过影响牙移动后牙槽骨的改建，有效地加速正畸牙移动，但有一定局限性和副作用，无法得出可靠的结论。国内胡伟平等[31]早在2002年即探讨了超短波辅助技术在加速正畸牙齿移动方面的临床应用效果，通过研究40例牙列拥挤需行减数治疗的牙颌面畸形患者，发现超短波可以加速牙齿移动，且对人体组织无毒副作用，尤其适用于初戴矫治器者，是PEMF于国内口腔正畸领域的初步应用研究。随后PEMF加速牙齿移动的积极效应得到多个动物及临床实验研究[32] [33]证实。Showkatbakhsh等[34]体内研究显示，PEMF显著促进口腔正畸中短时期的牙齿移动。与此类似，Bhad等[35]研究发现当PEMF与闭合螺旋弹簧结合使用时，0.5 mT、1 Hz的PEMF暴露能够显著增加减数拔牙患者尖牙向远中移动的速率。根据现有研究结果，PEMF加速正畸牙移动的机制可能是PEMF产生的微电流作用于细胞膜，使膜上电荷发生改变，影响膜通道开闭，继而影响体内信号传导通路及小分子物质分泌，并通过影响细胞代谢、改变细胞骨架的结构和形态来调节成骨细胞的增殖和分化，发挥促进骨愈合、加速骨形成的作用，进而加速与正畸相关的骨组织重塑，最终在原有牙齿移动的基础上加快牙移动速度。而最新动物研究[36]发现PEMF还可以通过增加OPG蛋白和骨桥蛋白的表达，促进成骨细胞的活性，并降低RANKL蛋白的表达，减少破骨细胞的活性，进而加速牙槽骨形成、牙周韧带重塑，预防正畸治疗结束后的牙齿复发。以上研究结果提示PEMF是一种安全、无创的物理手段，在正畸治疗期间能够加速正畸牙移动、缩短治疗时间，正畸结束后防止移动牙齿复发，为PEMF辅助正畸治疗提供理论和实践依据。

4. PEMF在口颌面部疼痛中的研究

口颌面部疼痛是常见的病症之一，包括炎症性疼痛、神经病理性疼痛和癌性疼痛。临床上，肿瘤、感染、神经损伤等都可以引起口腔颌面部疼痛，其发病机制复杂，目前仍缺乏有效治疗措施。

PEMF具有良好的抗炎作用，能有效缓解正畸、种植、正颌手术等引起的口颌面部炎症性疼痛，有助于减少皮质类固醇的应用，有助于患者快速恢复正常进食和吞咽，加速术后康复。Jung等[37]通过随机单盲临床研究发现，PEMF能够显著改善韩国女性正畸患者的正畸中疼痛。Stocchero等[38]的一项随机对照临床研究从拔牙后疼痛和愈合质量两方面评估可穿戴脉冲电磁场治疗仪的临床疗效，也发现PEMF能够显著改善下颌骨第三磨牙拔除后患者疼痛症状，并能够促进拔牙窝的软组织愈合。Khan等人[39]系统回顾了PEMF应用于种植相关的临床研究报告，表明应用PEMF能有效缓解种植术后的疼痛程度，减轻患者的不适。国内李晓妮等[40]将PEMF应用于牙种植术区对应的面颊部，除观察到促进种植体的骨结合，减少边缘骨的吸收外，也发现种植术后短期应用PEMF能减轻术后肿胀，缩短软组织愈合的时间，且有效缓解术后的疼痛程度，减轻患者的不适。一项前瞻性研究[41]发现，PEMF可通过增加血液流向骨愈合部位，减少液体渗入周围软组织，进而显著减少Le Fort I型截骨术联合双侧下颌骨矢状劈开术的正颌患者术后肿胀和疼痛。此外，PEMF治疗颞下颌关节功能紊乱病的显著疗效也得到多个临床实验研究证实，应用超短波和脉冲磁场疗法治疗能有效地缓解疼痛，改善颞下颌关节功能状况[42]。口腔颌面部神经病理性疼痛的有效治疗一直是当前研究的难点和热点。王盼等[43]报道了PEMF可显著缓解三叉神经痛小鼠口面部机械痛及自发痛，且明确了是通过抑制NR1-Src-Panx1通路的激活从而达到镇痛效果，为揭示三叉神经痛的致病原理以及PEMF治疗三叉神经痛的临床应用提供了可靠的理论和实验依据。

以上研究结果提示，PEMF对于缓解口颌面部疼痛发挥重要作用，是口腔手术后疼痛管理的有效辅助手段。关于使用PEMF缓解疼痛的作用机制尚未完全明确。有学者[40]提出：1) PEMF可能通过促进血管生长和扩张，改善微循环，且可以增加致痛物质水解酶的活性，加速致痛物质的水解排除，减少其对神经末梢的刺激作用，减轻疼痛。2) PEMF影响细胞膜的静息电位，可以使细胞处于超级化状态，相同的疼痛刺激强度，细胞更难达到疼痛阈值，从而无法传导疼痛信号。3) 使用PEMF照射，可以增加中性粒细胞膜上A2A受体的表达和功能，减少超氧阴离子的产生，减轻炎症反应，减轻疼痛部位肿胀，从而减轻疼痛。但这些具体作用机制的交互关系及主次效应仍需继续研究。

5. PEMF在颞下颌骨关节炎中的研究

已证明[44] [45] PEMF具有调节骨代谢，刺激软骨细胞增殖、促进胶原蛋白和蛋白聚糖的合成从而有效治疗骨关节炎的作用。颞下颌关节(Temporomandibular Joint, TMJ)骨关节炎(Osteoarthritis, OA)是一种常见的关节退行性疾病，可导致关节疼痛、畸形与功能障碍，早期表现为关节软骨退化、滑膜炎、软骨下骨重塑异常。Ma等人[46] [47]通过大量动物实验发现，适当的PEMF干预可以在一定程度上缓解髁突关节软骨退化和滑膜炎症，在TMJ OA早期阶段通过多靶点机制发挥治疗作用，阻止疾病进展。研究[46] [47]显示PEMF可显著抑制IL-1β、TNF-α等促炎因子的表达，从而减轻滑膜炎症反应；在软骨代谢调控方面，PEMF可促进软骨细胞的增殖和基质中II型胶原和蛋白聚糖的合成，抑制软骨细胞凋亡及基质金属蛋白酶(MMP-3, MMP-13)表达，延缓髁突软骨降解，维持软骨稳态。此外，PEMF可能通过激活Wnt/β-catenin通路促进成骨细胞活性，并抑制RANKL蛋白的表达，减少破骨细胞分化，同时有效纠正早期TMJ OA的异常骨改建。上述研究为PEMF早期干预TMJ OA的临床应用提供了分子生物学依据，需要经过临床应用的进一步验证。

6. PEMF调控骨代谢的作用机制

PEMF具有良好的促成骨作用，能够通过多种机制促进成骨细胞的增殖和分化，进而增强骨形成。一方面，PEMF可上调骨形态发生蛋白(BMP)受体的表达，如BMPR2和ALK2。激活的BMP通过激活Smad依赖性通路，上调Smad4以及磷酸化的Smad2/3、Smad1/5/8的水平，促进Smad复合物的核移位，从而增加成骨转录因子DLX5和RUNX2的基因表达[48]。另一方面，PEMF通过电磁场诱导细胞膜去极化，激活钙离子内流，进而激活Wnt信号通路，上调Wnt配体(如Wnt3a)的表达。Wnt配体与Frizzled受体结合后，抑制GSK-3β的活性，阻止β-catenin的磷酸化降解，促使β-catenin在细胞核内积累，进一步激活成骨相关基因的表达[20] [21]。PEMF激活的BMP-Smad通路和Wnt信号通路共同作用，促进成骨细胞的增殖和分化，增强骨形成。

此外，PEMF还能通过与细胞的初级纤毛相互作用，激活纤毛中的离子通道，如多囊蛋白1 (PC-1)/多囊蛋白2 (PC-2)复合物、瞬时受体电位香草酸亚型4 (TRPV4)和Piezo1等。这些离子通道的激活导致钙离子内流，进而将PEMF的物理信号转化为细胞内可识别的电信号[49] [50]，激活细胞内的sAC/cAMP信号传导，最终抑制成骨细胞谱系中缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)的转录[50]，促进成骨细胞的增殖分化。同时，PEMF激活的NO信号也可以通过激活NOS/NO/sGC/cGMP/PKG信号通路，增加cGMP水平，进一步激活Akt/GSK3β/β-catenin轴，促进成骨细胞的成骨活动。NO信号通路可以与细胞的初级纤毛相互作用，共同促进成骨细胞的增殖和分化[51]。

PEMF对骨代谢的调控主要涉及P2嘌呤能受体信号通路、腺苷受体信号通路、p38-MAPK通路、BMP-Smad通路、m TOR通路和Notch通路、Wnt信号通路和NO信号通路[52]。深入研究这些通路的相互作用机制，将有助于开发更有效的骨组织再生和修复策略。

7. 总结和展望

脉冲电磁场(PEMF)作为一种非侵入性、安全且经济的物理干预手段，近年来在口颌面部疾病的辅助治疗中展现出广泛的应用潜力。大量实验证实，PEMF在多方面具有独特优势，包括提升种植体的骨整合、促进下颌骨骨折修复、加速正畸牙移动、缓解口颌面部疼痛以及促进组织再生等。

Table 1. Comparison of therapeutic parameters of PEMF in different disease treatment applications

表1. PEMF在不同疾病治疗应用中的治疗参数对比

参考文献	强度	频率	暴露时间	作用机制
(Mohajerani et al., 2019) [11]	1 mT	40 Hz	每日暴露1.5~6小时	促进人下颌骨骨折愈合
(Wang et al., 2017) [26]	0.05~0.002 mT	15 Hz	每日暴露1小时	联合BMP9诱导人牙周膜干细胞 增殖和成骨分化
(Bhad et al., 2022) [35]	0.5 mT	1 Hz	每日暴露8~10小时	加速人正畸牙移动
(王盼等，2022) [43]	0.5 mT	15 Hz	每日暴露2小时	缓解原发性三叉神经痛小鼠 口面部机械痛及自发痛
(Ma et al., 2024) [46]	2 mT	15 Hz	每日暴露2小时	可抑制炎症因子并促进 大鼠颞下颌关节骨关节炎软骨修复

然而，当前研究仍面临诸多挑战，对PEMF的长期安全性、剂量依赖性效应及个体化治疗方案尚未达成共识。首先，大多数研究基于啮齿类动物(如大鼠、兔)，但这些动物的骨代谢速率与人类存在差异，且糖尿病模型的病理环境也与临床患者的实际情况不完全一致，未来需更多大动物实验及多中心随机对照试验进一步验证PEMF的安全性和有效性。其次，尽管基础研究揭示了Wnt/β-catenin、BMP-Smad等关键信号通路在PEMF应用中的重要性，但这些通路的交互关系及主次效应仍需深入探索，未来需通过高质量的临床研究和基础实验，进一步明确PEMF的分子靶点。此外，PEMF的治疗效果受到多种参数的影响，包括磁场强度、频率、作用时间和方式等。Wang等[53]研究证实，PEMF调控成骨的最佳频率为7.5~75 Hz；当磁场强度小于2.5 mT时，PEMF主要发挥促进成骨的作用，上调成骨细胞的成骨活动，同时抑制破骨细胞介导的骨吸收，从而使骨形成大于骨吸收；然而，当磁场强度大于3 mT时，破骨细胞的功能活动则随之增强，开始促进破骨细胞的形成，导致骨吸收增多。而目前PEMF的最佳治疗参数尚未标准化。现有研究证据表明，PEMF在不同疾病治疗应用中的治疗参数也有所差异(见表1)。因此，参数选择需要根据疾病类型、病理阶段及个体差异进行综合考虑，以更好地指导临床实践。随着机制研究的深化和治疗参数的标准化，PEMF有望成为口腔医学领域的重要辅助工具，为复杂疾病的综合治疗提供创新解决方案。

NOTES

^*通讯作者。