GLP-1受体激动剂在代谢功能障碍相关脂肪性肝病治疗中的研究进展

Research Progress of GLP-1 Receptor Agonists in the Treatment of Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease

摘要: 代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)是一种与多种代谢异常密切相关的慢性肝脏疾病，其核心病理特征为脂肪在肝细胞内异常堆积，且排除其他已知致病因素，如酒精性肝病、病毒性肝炎及自身免疫性疾病等。MASLD与代谢综合征和2型糖尿病之间相互影响，共同促进动脉粥样硬化性心脏病、慢性肾脏病及肝细胞癌等恶性肿瘤等多种并发症的发生。这种复杂的代谢网络使得MASLD成为日益严峻的公共卫生问题。2024年，瑞美替罗成为首个获美国食品药品监督管理局批准用于治疗MASH的药物，然而针对MASLD的早期阶段仍缺乏获批药物。在此背景下，胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动剂因其独特的多靶点调控作用，在MASLD治疗中展现出显著的临床应用潜力。本研究旨在系统分析GLP-1受体激动剂在MASLD治疗中的作用机制，并结合循证医学证据评估其疗效与安全性，为临床实践提供理论依据。

Abstract: Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease (MASLD) is a chronic liver disease closely related to a variety of metabolic abnormalities, and its core pathological feature is abnormal accumulation of fat in hepatocytes, and other known pathogenic factors, such as alcoholic liver disease, viral hepatitis and autoimmune diseases, are excluded. MASLD interacts with metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus, and jointly promotes the occurrence of various complications such as atherosclerotic heart disease, chronic kidney disease, and hepatocellular carcinoma. This complex metabolic network makes MASLD a growing public health problem. In 2024, remettirol became the first drug approved by the U.S. Food and Drug Administration for the treatment of MASH, although there is still a lack of approved drugs for MASLD in the early stages. In this context, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists have shown significant clinical application potential in the treatment of MASLD due to their unique multi-target regulatory effects. The purpose of this study was to systematically analyze the mechanism of action of GLP-1 receptor agonists in the treatment of MASLD, and to evaluate their efficacy and safety based on evidence-based medical evidence, so as to provide a theoretical basis for clinical practice.

1. 代谢功能障碍相关脂肪性肝病的概况和流行病学现状

代谢功能障碍相关脂肪性肝病(Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD)是一种在遗传易感个体中发生的慢性肝脏疾病，其核心驱动因素为胰岛素抵抗和营养过剩[1]。如今，MASLD已成为全球最常见的慢性肝病，影响着约30%的成年人口，其中，拉丁美洲和西欧的患病率较高，分别达到44%和25.1% [2]。在中国，MASLD已取代病毒性肝炎成为第一大慢性肝病，这与肥胖率上升、代谢综合征增加以及病毒性肝炎防控成效显著密切相关[3]。MASLD的疾病谱呈现出一个连续的病理过程，从单纯性脂肪变性、代谢相关脂肪性肝炎(Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis, MASH)，逐步发展到进行性肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC) [4]。约20%的MASLD患者会发展为MASH，其中10%~20%可能进展至肝硬化。在全球范围内，MASLD相关的肝硬化和HCC发病率呈逐年上升趋势。截至2023年，MASLD相关的终末期肝病已成为肝移植的第二大适应症，仅次于酒精性肝病[5]。心血管疾病是MASLD患者的主要死因，其风险较普通人群增加38%~40% [6]。MASLD的前身是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。2020年，国际专家小组提议将NAFLD更名为MAFLD，旨在强调代谢功能障碍在该疾病中的核心地位。2023年6月美国肝病研究学会年会上提出将MAFLD更名为MASLD，规范了诊断标准并突出疾病的异质性[7]。通过回顾性分析流行病学调查数据可知，超过95%的NAFLD患者符合MASLD 的诊断标准，所以以往针对NAFLD的研究数据可类推应用于MASLD人群[8]。尽管MASLD在全球范围内造成了巨大的健康威胁，但由于单纯肝脏脂肪变性患者出现肝脏不良结局的风险较低，人群普遍对其重视程度不够，且目前缺乏特异性筛查手段，导致超半数MASLD病例仍未被确诊[9]。MASLD造成的社会经济负担也很突出。以美国为例，MASLD的直接医疗成本高达1030亿美元，超过德国、法国和意大利三国总和[10]。预计在未来十年，美国因MASLD产生的总负担将达1.005万亿美元，欧洲则为3340亿欧元。MASLD不仅损害肝脏健康，还与代谢综合征和T2DM相互影响，显著提升了动脉粥样硬化性心脏疾病、慢性肾脏病及肝细胞癌等恶性肿瘤的发生风险，导致显著的全因死亡率[11]，对患者的生命质量和预期寿命构成严重威胁。

2. 代谢功能障碍相关脂肪性肝病的发病机制

首先需先探讨MASLD的发病机制，MASLD的病理发生涉及多系统相互作用，其核心机制主要包括脂质代谢失衡、氧化应激、炎症反应、胰岛素抵抗等多个关键环节，各通路间形成恶性循环，共同驱动疾病进展。

2.1. 脂质代谢失衡

肝脏脂质代谢稳态失衡是MASLD发病的始动因素，主要表现为脂肪生成增加与脂质排出障碍。在胰岛素抵抗和高胰岛素血症的病理条件下，固醇调节元件结合蛋白1c (SREBP-1c)被异常激活，进而上调乙酰辅酶A羧化酶(ACC)和脂肪酸合酶(FAS)的表达水平，促进脂肪酸的从头合成，最终导致新生脂肪生成显著增强[12]。此外，载脂蛋白B(ApoB)合成减少与微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)活性受到抑制，共同导致肝脏无法有效将甘油三酯(TG)包装成极低密度脂蛋白(VLDL)并分泌进入血液循环中，从而使脂质在肝细胞内大量蓄积[13] [14]。此外，MASLD患者的高密度脂蛋白(HDL)水平降低，导致胆固醇逆向转运能力下降[15]，进一步加剧脂毒性微环境的形成，为后续炎症反应和纤维化进程提供了病理基础。脂质代谢异常导致脂肪在肝脏中的堆积，通过激活多种信号通路，引发一系列代谢异常和炎症反应。这种代谢–炎症的级联反应不仅加重了肝脏损伤，还通过系统性炎症影响全身代谢稳态。

2.2. 氧化应激

氧化应激是MASLD病理过程中重要驱动因素之一，其本质是活性氧(ROS)的过度积累与抗氧化防御系统失衡。脂肪在肝脏中的堆积会引发线粒体功能障碍，破坏ROS生成与清除之间的动态平衡[16]。过量的ROS通过脂质过氧化反应破坏细胞膜结构，损伤蛋白质和DNA，并激活炎症级联反应及纤维化进程[17]。研究发现，这一过程与内质网应激密切相关，可能通过XBP1s信号通路的异常进一步推动病理进展[18]。

2.3. 炎症反应

炎症反应不仅直接导致肝细胞损伤，还通过激活纤维化和胰岛素抵抗等途径促进疾病进展。肝细胞在脂肪堆积和氧化应激的双重作用下发生损伤乃至坏死，这一过程通过释放损伤相关分子模式(DAMPs)启动炎症级联反应。DAMPs作为内源性危险信号，能够激活核因子κB (NF-κB)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和NLRP3炎症小体等关键信号通路，上述信号通路的激活导致肿瘤坏死因子α (TNF-α)、白细胞介素6 (IL-6)等促炎因子分泌增多。这些细胞因子的释放触发免疫细胞的募集过程，包括巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞等免疫细胞在肝脏中的浸润。这些免疫细胞的活化及其分泌的细胞因子共同构成了复杂的炎症网络，推动疾病向纤维化阶段进展[19]-[21]。

2.4. 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗的本质是机体对胰岛素生物效应的敏感性下降，导致胰岛素信号传导障碍，进而引起糖脂代谢紊乱。在MASLD患者中，胰岛素抵抗主要累及肝脏、脂肪组织和骨骼肌三大代谢关键器官，形成复杂的代谢网络失衡。肝脏的胰岛素信号通路受损导致糖异生增加，进而引发肝糖输出增加和糖原合成减少，导致空腹高血糖[22] [23]。同时脂肪组织对胰岛素的抗脂解作用减弱，导致激素敏感性脂肪酶(HSL)的活性升高，这种改变促使大量游离脂肪酸释放进入血液循环[24]，通过门静脉系统转运至肝脏。在肝细胞内，这些脂肪酸被重新酯化为甘油三酯，进一步加剧肝脂肪变性的病理进程。此外，骨骼肌作为胰岛素敏感组织，其葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4)的转位减少，导致葡萄糖摄取和利用能力下降[25]。同时，骨骼肌中脂肪酸氧化能力降低，造成脂质在肌肉细胞内异常蓄积。这种双重代谢障碍不仅加重了全身性胰岛素抵抗，还通过脂毒性作用进一步损害骨骼肌功能。

除上述机制外，肠道菌群失调、遗传变异、线粒体功能障碍等因素也可能参与MASLD的发病过程。这些因素与脂质代谢失衡、氧化应激、炎症反应、胰岛素抵抗等机制相互作用，共同构成了MASLD复杂的病理网络。这种多因素交互作用的特点凸显了MASLD发病机制的高度复杂性及其治疗难度。

3. GLP-1受体激动剂治疗MASLD的潜在作用机制

作为一类新型肠促胰岛素类药物，胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动剂最初获得批准用于2型糖尿病(T2DM)和肥胖症的治疗。近年来，随着研究的深入，其在MASLD及MASH治疗中展现出多靶点治疗潜力，涵盖了改善肝脏脂肪变性、调控氧化应激、抑制炎症反应、调节胰岛素抵抗及延缓肝脏纤维化等多个关键环节。

3.1. 改善肝脏脂肪变性

脂毒性损伤的缓解涉及对SREBP-1c信号轴的深度调控。临床前研究发现，GLP-1受体激动剂通过抑制固醇调节元件结合蛋白1c (SREBP-1c)及其下游靶基因脂肪酸合成酶FASN、乙酰辅酶A羧化酶ACC的表达，使新生脂肪生成减少[26]。研究显示，司美格鲁肽表现出独立于体重减轻的肝脏脂质清除效应，这与其对肝细胞线粒体功能的直接作用密切相关[16]。PPAR-α通路的上调增强了脂肪酸β氧化能力，使肝内甘油三酯分解速率提升[27]。临床研究数据显示，司美格鲁肽治疗24周可使MASLD患者肝脏脂肪含量(LFC)绝对降幅达18.3%，HOMA-IR指数改善32.4% [28]。同时，有长期随访数据显示，艾塞那肽治疗3年可使41%MASLD患者的ALT水平完全正常化，肝脏脂肪逆转率达到66.7%，显著优于强化胰岛素组(p < 0.01) [29]。一项II期临床试验结果证实，利拉鲁肽治疗可显著改善MASLD患者脂肪变性(利拉鲁肽组83% vs. 安慰剂组45%)，同时有效抑制肝纤维化进展(利拉鲁肽组9% vs. 安慰剂组36%)，患者体重平均减轻5.5 kg (安慰剂组0.6 kg) [30]。Meta分析进一步证实，对于MASLD合并T2DM或肥胖的进展期患者，相较于PPAR激动剂侧重体重调控，GLP-1受体激动剂在改善脂肪变性方面具有最优效应量(SMD = −0.43, p < 0.01) [31]。

3.2. 调控氧化应激

GLP-1受体激动剂通过激活抗氧化防御系统、改善线粒体功能、调控内质网氧化应激等多重机制，形成了协同作用网络，有效调控氧化应激。GLP-1受体激动剂激活Nrf2-ARE通路，使超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)的活性增加，激活抗氧化防御系统，从而降低脂质过氧化产物水平[32]。动物模型中，exendin-4处理显著降低高脂模型小鼠肝脂含量及脂质过氧化产物水平[33]。GLP-1受体激动剂通过抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK)信号通路，改善肝细胞线粒体功能，阻断氧化应激与炎症反应的恶性循环[34]。研究表明，司美格鲁肽具有独立于体重减轻的独特作用，能够显著减少内质网氧化应激[16]。

3.3. 抑制炎症反应

GLP-1受体激动剂通过多种机制协同作用，有效抑制炎症反应，从而改善MASLD患者的炎症微环境。GLP-1受体激动剂通过阻断NF-κB核转位，可以使TNF-α、IL-1β等促炎因子的表达水平降低50%~60%，临床实验显示CRP水平平均下降15%~20% [35]。另外，丙氨酸氨基转移酶(ALT)作为肝细胞损伤的重要标志物，其水平升高直接反映了MASLD患者存在肝脏炎症。事实上，患有MASLD和ALT升高的患者进展为MASH和肝硬化的风险增加。在一项关于司美格鲁肽对体重和心血管影响的临床试验分析中，该药物被证明可显著降低T2DM和/或肥胖患者的ALT水平[36]。

3.4. 调节胰岛素抵抗

GLP-1受体激动剂通过激活多条信号通路，形成了改善胰岛素抵抗的协同效应网络。GLP-1受体在人肝细胞膜表面存在明确表达，其激活可触发cAMP-PKA信号级联反应，同时增强AMP活化蛋白激酶(AMPK)依赖途径和PI3K/Akt通路活性[37]。研究显示，GLP-1受体激活可激活腺苷酸环化酶(Adenylyl cyclase)，增加细胞内cAMP水平，进而激活蛋白激酶A(PKA)，促进电压依赖性Ca²⁺通道开放，增加胞内Ca²⁺浓度，增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，改善肝细胞对胰岛素的敏感性[38]。GLP-1还可以通过激活AMPK(腺苷酸活化蛋白激酶)，抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACC)，减少脂肪酸合成，同时促进脂肪酸氧化，减少脂质沉积，从而改善胰岛素敏感性[39]。GLP-1受体激动剂通过激活PI3K/AKT通路，使AKT磷酸化，直接抑制糖异生关键酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)的表达，使肝糖输出量降低40%，上调胰岛素受体底物1 (IRS-1)磷酸化水平，从而改善肝脏对胰岛素的敏感性[40]。同时GLP-1受体激动剂还可抑制HSL，使循环游离脂肪酸水平下降25%~30%，间接缓解脂毒性对胰岛素信号的干扰[41]。

3.5. 延缓肝脏纤维化

多项随机对照试验证实GLP-1受体激动剂对肝脏纤维化的改善作用。有实验发现，GLP-1受体激动剂可通过抑制TGF-β/Smad信号通路，显著降低I型胶原α1链(COL1A1)和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达水平[42]。在具有里程碑意义的LEAN研究中，利拉鲁肽1.8 mg/d治疗48周使39%的MASH患者实现脂肪性肝炎消退，纤维化进展率从安慰剂组的36%降至9% (p = 0.04)，这种效应在调整体重变化后仍保持统计学意义[43]。然而虽然GLP-1受体激动剂能减缓肝纤维化进展，但未被证实可逆转纤维化。临床指南明确指出[44]，现有GLP-1受体激动剂仅能缓解MASH并减缓纤维化进展，但无法逆转纤维化。研究发现，GLP-1受体激动剂对纤维化逆转效果不明显，但新型双重受体激动剂(如替尔泊肽)或联合疗法(如SGLT2抑制剂 + GLP-1RA)在临床试验中显示出更优潜力[22] [45]。尽管逆转已有纤维化需更长期治疗，但现有数据表明GLP-1受体激动剂可有效阻止疾病向肝硬化进展。

GLP-1受体激动剂通过多靶点作用机制，在MASLD及其进展型MASH的治疗中展现出显著的临床效果。其在改善肝脏脂肪变性、抑制炎症反应、调控氧化应激、调节胰岛素抵抗及延缓纤维化方面的综合疗效为其在代谢性肝病治疗中的广泛应用奠定了坚实基础。未来研究可进一步探索其在逆转纤维化和预防肝硬化方面的潜力。

4. GLP-1受体激动剂在MASLD治疗中的安全性

MASLD治疗的安全性评估是决定GLP-1受体激动剂临床转化价值的重要考量因素。尽管GLP-1受体激动剂通过多重代谢调控途径为MASLD患者带来显著的治疗获益，但其潜在的不良反应和生物学效应仍需深入关注。现有临床证据表明，该类药物的安全性特征呈现出时间动态性和剂量依赖性的特点。从不良反应的角度来看，约15%~30%的患者在初始治疗阶段可能出现恶心、呕吐或腹泻等消化道症状[46]，但绝大多数患者在持续用药3~6个月后可产生适应性耐受[29]。值得注意的是，高剂量组的不良反应发生风险较低剂量组更高[47]，这一剂量相关性特征值得临床中特别关注。尽管动物实验曾提示GLP-1类似物可能与甲状腺髓样癌风险增加相关[48]，但真实世界研究结果显示，治疗组甲状腺肿瘤发生率与普通人群无显著差异[49]。此外，在胰腺安全性方面，大规模队列研究显示GLP-1受体激动剂治疗者的急性胰腺炎年发生率为0.11% [50]，表明其风险较低。在代谢特异性风险方面，近期一项由8项针对T2DM和MASLD的随机对照试验组成的荟萃分析指出，GLP-1受体激动剂相关的主要不良事件包括轻度至中度的胃肠道不适和无意义低血糖，这些症状通常在几周内自行消退[51]。尽管GLP-1RAs本身并不直接刺激胰岛素分泌，但与其他降糖药物联用时，严重低血糖(血糖 < 3.0 mmol/L)的发生率上升，一项Meta分析指出，GLP-1受体激动剂单用时风险较低，但与磺脲类联用时风险显著增加，与胰岛素联用风险更高[52]，提示临床中需根据患者具体情况调整用药剂量。在心血管系统安全性方面，GLP-1受体激动剂表现出双重作用：一方面通过改善肝脏炎症状态降低患者心力衰竭住院风险[53]，另一方面可能引发心率增快[54]，因此对于基线QT间期延长的患者需加强监测。欧盟和美国FDA均要求药物说明书中明确将甲状腺髓样癌(MTC)个人或家族史、多发性内分泌肿瘤综合征2型(MEN2)列为GLP-1受体激动剂使用的禁忌症[55]。老年患者使用GLP-1受体激动剂可能导致过度体重下降、营养不良、低血压、脱水等风险。严重肾功能不全患者因缺乏排泄途径研究不推荐使用GLP-1受体激动剂[56]。GLP-1受体激动剂还有可能导致其他罕见不良反应，2024年一项回顾性研究(N = 2375)显示，GLP-1受体激动剂相关肾损伤发生率为58.65%，但仅0.3%为严重事件[57]。约10%患者出现局部红斑或硬结，与药物免疫原性相关。抗体阳性患者中过敏反应发生率可达1.2%，包括荨麻疹和血管性水肿[58]。长期用药安全性数据表明，持续治疗5年以上的MASLD患者肝脏相关终点事件显著减少，肝硬化进展风险降低[59]，凸显了持续干预的重要性。综上所述，GLP-1受体激动剂在MASLD治疗中的安全性表现总体可控，但需根据患者的具体情况制定个体化治疗方案，并密切监测潜在风险。

5. 小结

在全球范围内，肥胖与代谢紊乱问题逐年增长，MASLD已成为最常见的慢性肝病。MASLD的有效治疗与管理依赖多学科的协同合作，其治疗主要围绕多个目标展开：一是减轻体重与缩小腰围；二是改善胰岛素抵抗；三是防治代谢综合征和T2DM；四是缓解MASH，五是逆转肝脏纤维化。对于所有MASLD患者，开展健康教育并促进生活方式的改善是治疗的基石。在合并代谢性心血管危险因素或肝功能损伤的情况下，需要结合药物干预以达到更好的治疗效果。GLP-1受体激动剂作为具备多靶点治疗特性的药物，在MASLD的治疗领域中呈现出显著的临床应用潜力。研究证实，GLP-1受体激动剂具有改善肝脏脂肪变性、调控氧化应激反应、抑制炎症进程、调节胰岛素抵抗以及延缓肝脏纤维化等多种作用机制，为MASLD患者提供了全新的治疗选择。不过，现阶段关于GLP-1受体激动剂的临床研究尚不够全面。为了验证其安全性和有效性，需要开展更大规模、多中心的随机对照试验。同时，在长期用药过程中，还需关注可能出现的耐药性以及副作用等问题，以此明确GLP-1受体激动剂在MASLD全程管理中所具备的价值。随着多靶点药物研发工作的持续推进以及精准医学技术的不断进步，GLP-1受体激动剂有望在MASLD的治疗中发挥更重要的作用。

项目来源

湖南省卫生健康委卫生科研重点指导课题(编号：202203062617)。

NOTES

^*通讯作者。