1. 引言
川崎病(Kawasaki disease, KD)是一种全身性血管炎综合征，以中小血管受累为主，多见于5岁以下儿童[1]，冠状动脉病变(coronary artery lesions, CAL)为川崎病常见的严重并发症，发生率为20.0%~33.8%，可导致冠状动脉狭窄、缺血性心脏病甚至心肌梗死等，是儿童获得性心脏病的重要因素[2]。早期预测川崎病并发的冠状动脉病变(CAL)至关重要，因此，探寻有效的预测指标已成为当前临床研究的核心课题。Egami [3]评分是一种用于预测川崎病患儿对初始静脉注射免疫球蛋白(IVIG)治疗是否无反应的风险评估工具。它于2007年由日本学者Egami等人提出，用于治疗前识别出那些可能需要早期、更强效干预措施的高危患儿，以降低冠状动脉损伤的风险。血液的高凝状态及后续的血栓形成，与川崎病急性期所并发的冠状动脉损伤密切相关，可以敏感反映机体凝血功能的实验室指标，有望为预测川崎病冠脉损害早期诊断提供有价值的依据[4]。纤维蛋白原属于凝血因子，与血栓性疾病相关[5]。D-二聚体与纤维蛋白原的比值(D-dimer/fibrinogen ratio, DFR)，是近年来在凝血功能评估领域被提出并应用的一项新型实验室标志物，反映了机体凝血、纤溶系统的激活和炎症状态，该指标对于冠状动脉病变的诊断日趋重要，已有文献表明了这一趋势，D二聚体、纤维蛋白原均对川崎病并发CAL有诊断价值[6] [7]，但其是否能够预测川崎病并发CAL尚不清楚。本研究对KD患儿并发GAL与Egami评分及IgM，D二聚体的关系进行分析，旨在为KD并发CAL的早期预测和临床诊治提供参考。
2. 资料与方法
2.1. 一般资料与分组
回顾性收集2020年1月至2025年5月安徽医科大学附属巢湖医院收治的川崎病患儿进行研究。共纳入114例，男性62例，女性52例；年龄 ≤ 5岁者100例(82%)，>5岁者20例；不完全性川崎病32例，IVIG不敏感川崎病18例；按是否并发CAL，将患儿分为CAL组(n = 35)与非CAL组(n = 79)。
2.2. 纳入与排除标准
纳入标准：1.2纳入与排除标准纳入标准：(1) 参照指南[8]，诊断为川崎病；(2) 年龄 ≤ 12岁；(3) 临床资料齐全。排除标准：(1) 先前有过川崎病病史；(2) 患有严重心血管疾病；(3) 入院前已接受相关治疗；(4) 有严重感染性疾病；(5) 有贫血性疾病。排除标准：处于疾病恢复期；合并有其他感染性疾病；有先天性心脏病等其他心脏疾病。
2.3. CAL诊断标准
中华医学会儿科学分会心血管学组发布的KD并发CAL的临床处理建议中CAL的诊断标准[9]：在患儿发病后第3周，采用彩色多普勒超声心动图进行心脏检查。若超声影像显示存在冠状动脉扩张、动脉瘤、狭窄或闭塞，以及管壁增厚、毛糙等异常情况，则均判定为CAL。
2.4. Egami评分时间及判定标准
依据患者的临床病程及入院后获取的相关实验室指标，完成Egami评分。Egami评分包括：ALT (谷丙转氨酶) ≥ 80 IU/L，发病后初始IVIG治疗天数 ≤ 4天，CRP (C反应蛋白) ≥ 8 mg/dL，年龄 ≤ 6个月，血小板计数 ≤ 300 × 109/L，符合第一项计2分，符合后4项分别计1分，不符合计0分。低风险组总分为0~2分，预示着患儿对初始IVIG治疗有良好反应的可能性较大。高风险组总分 ≥ 3分。预示着患儿对初始IVIG治疗无效的风险较高，需要医生高度警惕。
2.5. 血清D二聚体，纤维蛋白原水平测定
在患者入院后的首日，采集其空腹状态下的静脉血液样本，用于检测血清中D二聚体、纤维蛋白原数值。
2.6. 统计学处理
本研究的数据进行统计分析处理。使用Kolmogorov-Smirnov法检验计量资料的正态性。符合正态分布的数据表示为均数 ± 标准差(
)，组间比较应用独立样本t检验；非正态分布数据则用中位数(四分位数) [M(P25, P75)]描述，组间比较采用非参数检验。所有计数资料均以例(%) [n(%)]表示，组间比较行χ2检验。此外，通过单因素及多因素Logistic逐步回归分析，分析患儿并发CAL的相关影响因素。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析各个影响因子以及联合预测因子的预测效能。P < 0.05表示有统计学意义。
3. 结果
3.1. KD患儿CAL发生情况
115例患儿中，并发CAL 35例，未并发CAL 79例，其中冠状动脉壁增厚、毛糙扩张21例、冠状动脉扩张14例。
3.2. Egami评分及血清D二聚体/纤维蛋白原对KD患儿并发CAL的影响
在发生冠状动脉病变(CAL)的患儿中，包括男性19例、女性16例，平均年龄为(3.68 ± 1.42)岁，从川崎病(KD)发病至接受IVIG治疗的时间为(4.82 ± 2.32)天；而在未发生CAL的患儿组中，男性25例、女性18例，平均年龄(2.50 ± 1.45)岁，KD起病至IVIG治疗间隔为(5.21 ± 1.62)天。两组在性别、年龄、KD发病至IVIG治疗时间以及KD临床分型方面的差异，均未显示出统计学意义(所有P值均大于0.05)。
实验室检测结果如表1所示，并发CAL的患儿其血清D-二聚体、纤维蛋白原(FIB)、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6及红细胞沉降率(ESR)水平均高于未并发CAL组，部分指标差异达到统计学显著性(P < 0.05或P < 0.01)。此外，CAL组与非CAL组的D-二聚体/纤维蛋白原比值分别为0.61 ± 0.52和0.38 ± 0.23，Egami评分中位数分别为3 (2.0, 5.0)与3.0 (2.0, 3.0)。统计比较显示，并发CAL患儿的D-二聚体/纤维蛋白原比值及Egami评分均显著高于未并发CAL组(两项P值均<0.01)。
Table 1. Laboratory test comparison: Children with vs. without concurrent CAL
表1. KD并发CAL与未并发CAL患儿实验室检查比较
检测指标 |
并发CAL (n = 35) |
未并发CAL (n = 79) |
P |
WBC (×109/L) |
15.23 ± 3.31 |
16.1 ± 3.88 |
0.52 |
中性粒细胞百分比 |
62.53 ± 9.87 |
61.45 ± 10.23 |
0.63 |
血小板 |
411.53 ± 173.36 |
383.39 ± 100.14 |
0.35 |
ALT |
74 ± 105.36 |
60.2 ± 41.45 |
0.30 |
Egami评分 |
3.0 (2.0, 5.0) |
3.0 (2.0, 3.0) |
<0.01 |
D二聚体 |
3.88 ± 1.87 |
2.17 ± 1.61 |
<0.01 |
纤维蛋白原(FIB) |
8.05 ± 4.79 |
5.63 ± 2.32 |
0.02 |
D二聚体/纤维蛋白原 |
0.61 ± 0.52 |
0.38 ± 0.23 |
<0.01 |
白介素6 |
48.94 ± 36.09 |
31.18 ± 25.39 |
0.02 |
C反应蛋白 |
37.07 ± 30.29 |
24.14 ± 29.92 |
0.47 |
ESR |
75.11 ± 7.90 |
72.54 ± 7.31 |
0.09 |
CK-MB |
14.60 ± 6.20 |
15.01 ± 8.2 |
0.21 |
3.3. 川崎病并发CAL的危险因素
将是否并发CAL (是 = 1，否 = 0)作为因变量，自变量为表中存在统计学差异的变量，经Logistic回归分析，得出Egami评分(OR = 2.256)、及血清D二聚体(OR = 1.567)、IL-6 (OR = 1.026)均为川崎病并发CAL的危险因素(P < 0.05)。见表2。
3.4. Egami评分及血清D二聚体/纤维蛋白原对川崎病并发CAL的预测价值
Egami评分及血清D二聚体/纤维蛋白原对川崎病并发CAL的预测价值ROC曲线分析得出，Egami评分及血清D二聚体/纤维蛋白原均对川崎病并发CAL有一定预测价值，两个单项预测因子的曲线下面积(area under the curve, AUC)分别为0.709与0.644；将它们联合使用时，其预测效能显著提升，AUC达到0.799。其效能显著优于单一指标(P < 0.05)。见表3和图1。
Table 2. Multinomial logistic regression analysis: summary of results
表2. 多分类Logistic回归分析结果汇总
|
回归系数 |
标准误 |
z值 |
Wald χ2 |
p值 |
OR值 |
OR值95% CI |
Egami评分 |
0.813 |
0.25 |
3.254 |
10.587 |
0.001 |
2.256 |
1.382~3.682 |
D二聚体 |
0.449 |
0.172 |
2.613 |
6.827 |
0.009 |
1.567 |
1.119~2.194 |
纤维蛋白原(FIB) |
0.166 |
0.089 |
1.861 |
3.464 |
0.063 |
1.18 |
0.991~1.405 |
D二聚体/纤维蛋白原 |
2.297 |
0.965 |
2.38 |
5.666 |
0.017 |
9.946 |
1.500~65.932 |
白介素6 (IL-6) |
0.025 |
0.01 |
2.627 |
6.903 |
0.009 |
1.026 |
1.006~1.045 |
截距 |
−7.555 |
1.373 |
−5.503 |
30.279 |
0 |
0.001 |
0.000~0.008 |
Table 3. ROC best threshold result
表3. ROC最佳界值结果
标题 |
AUC |
最佳界值 |
敏感度 |
特异度 |
Cut-off |
联合诊断 |
0.799 |
0.502 |
0.743 |
0.759 |
0.273 |
Egami评分 |
0.709 |
0.316 |
0.771 |
0.544 |
2 |
D二聚体/纤维蛋白原 |
0.644 |
0.235 |
0.286 |
0.949 |
0.673 |
Figure 1. ROC curves of the Egami score and serum D-dimer/fibrinogen ratio for predicting coronary artery lesions in Kawasaki disease
图1. Egami评分及血清D二聚体/纤维蛋白原预测川崎病并发CAL的ROC曲线
4. 讨论
KD是儿童获得性心脏病最常见的原因，存在血管炎症的川崎病患儿，其并发CAL的风险明显增高。目前，KD导致CAL的发病机制尚未完全明确，可能是由于病毒、细菌感染后机体内B淋巴细胞、T淋巴细胞免疫激活，进而产生各种细胞因子引发炎症级联反应。因此，研究KD并发CAL的危险因素并对CAL进行预测，对于评估川崎病(KD)的治疗反应与预后转归具有重要的临床价值。Egami评分是一种临床评分系统，其功能在于评估川崎病(KD)患儿发生冠状动脉病变(CAL)的风险，主要是根据治疗天数、ALT、血小板、CRP等因素来打分，总评分越高提示CAL发生的风险就越大。
川崎病本质上是病因不明的急性全身性血管炎，IL-6等促炎细胞因子强烈刺激肝脏，使肝脏合成大量的急性期反应蛋白，其中就包括纤维蛋白原。因此，在川崎病急性期，患儿的血浆纤维蛋白原水平会明显升高，而升高的纤维蛋白原就是凝血过程的最终底物。血管内皮受损、高凝状态时，凝血酶大量生成，将可溶性纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白。纤维蛋白互相交联形成稳定的血栓骨架。纤维蛋白原具有较高的分子量与独特的不对称结构，此特性使其能在血浆中形成网状体系，导致血液粘度增加与流动性改变，导致微血栓形成[10]。剧烈的炎症会直接攻击并损伤冠状动脉及其他血管的内皮细胞。受损的内皮细胞会失去其正常的抗凝功能，并表达组织因子，启动外源性凝血途径血液中D二聚体水平的升高，是体内存在继发性纤溶亢进的直接证据，间接反映了凝血活动的增强和微血栓的形成。研究显示，急性心肌梗死患者血清中的D-二聚体含量会显著超出正常范围，与冠状动脉病变程度呈正相关[11] [12] D二聚体与纤维蛋白原的升高，提示存在持续的血管炎症反应，并反映出血管内皮受损及血栓形成倾向。这两项指标的明显升高，可作为预测川崎病是否合并冠状动脉损伤的独立危险因素。D-二聚体与纤维蛋白原比值(DFR)的升高，体现了体内凝血与纤溶系统之间的严重失调，具体表现为凝血机制过度活跃，同时出现继发性的纤溶功能增强，而纤维蛋白原的消耗却未能同步跟上。上述病理状态与川崎病血管炎症的严重程度及内皮损伤密切相关，进而提高了冠状动脉形成血栓及相关病变的潜在风险。
本研究应用ROC曲线对Egami评分及血清D二聚体/纤维蛋白原预测川崎病并发CAL的价值进行评价，得出它们的AUC分别为0.709、0.644，两者联合预测的AUC为0.799，说明IL-6、RDW均对川崎病并发CAL具有中等程度的预测价值，联合应用可以更好地预测CAL的发生。
以往研究多局限为川崎病患儿急性、恢复期相关炎性指标分析对川崎病患儿CAL的预测价值，较少见有关Egami评分联合D二聚体/纤维蛋白原对川崎病患儿并发冠状动脉病变的预测价值研究，且Egami评分之前较多用于IVIG无反应的患儿，能简介识别出一群“炎症程度可能更高、预后可能更差”的患儿，这群患儿是CAL的高危人群。本研究样本量相对有限，可能导致一些有潜在意义的预测因子未被纳入最终模型。本文的数据分析结果存在一定偏倚，样本量小，纳入的指标少，后续会增加样本量来获得更有说服力的结果。
5. 结论
综上，Egami评分及血清D二聚体/纤维蛋白原与川崎病患儿并发CAL之间存在相关性，两者可以作为独立的预测指标，联合使用可以提高川崎病并发CAL的预测价值。
声 明
本研究通过我院医学伦理委员会审核批准(编号KYXM-202404-010)，患儿监护人均签署知情同意书。
NOTES
*通讯作者。