IgA肾病靶向治疗新策略：黏膜免疫、补体途径与肠道微生态的综合视角

A New Strategy of Targeted Therapy for IgA Nephropathy: A Comprehensive Perspective of Mucosal Immunity, Complement Pathway and Intestinal Microecology

摘要: IgA肾病(IgA nephropathy, IgAN)是我国终末期肾病的首要原发因素，传统激素联合免疫抑制剂疗效已达平台且副作用突出。近年来，随着“多重打击”发病模型和肠–肾轴等概念的提出，针对黏膜免疫、补体途径及肠道微生态的靶向干预迅速成为研究热点：布地奈德靶向释放胶囊通过肠道–骨髓回路降低异常IgA1已获III期阳性结果，抗CD20、抗B细胞活化因子(B-cell activating factor, BAFF)等生物制剂正在早期试验中验证安全性；抗C5、抗C5aR1和抗Factor B药物可快速抑制补体激活，显著减少蛋白尿并稳定肾功能；抗生素、益生菌甚至粪菌移植则通过重塑肠道菌群和短链脂肪酸代谢，间接降低半乳糖缺陷型IgA1 (galactose-deficient IgA1, Gd-IgA1)生成和全身炎症。本文回顾上述三方面的最新机制与临床证据，探讨多靶点联合策略的前景与挑战，以期为IgAN的精准治疗提供理论依据与临床实践新策略。

Abstract: IgA nephropathy (IgAN) is the primary factor of end-stage renal disease in China. The efficacy of traditional hormone combined with immunosuppressive agents has reached a plateau and the side effects are prominent. In recent years, with the proposal of the “multiple hit” pathogenesis model and the concept of gut kidney axis, targeted intervention for mucosal immunity, complement pathway and intestinal microecology has rapidly become a research hotspot: Budesonide targeted release capsules have achieved phase III positive results in reducing abnormal IgA1 through the gut bone marrow circuit, and biological agents such as anti-CD20 and anti-B-cell activating factor (BAFF) are being tested in early trials to verify their safety; Anti-C5, anti-c5ar1 and anti factor B drugs can rapidly inhibit complement activation, significantly reduce proteinuria and stabilize renal function; Antibiotics, probiotics and even fecal bacteria transplantation indirectly reduce the production of galactose deficient IgA1 (gd-iga1) and systemic inflammation by remodeling the intestinal flora and short chain fatty acid metabolism. This article reviews the latest mechanism and clinical evidence of the above three aspects, and discusses the prospects and challenges of multi-target combination strategy, in order to provide theoretical basis and new strategies for clinical practice of precision treatment of IgAN.

1. 引言

IgAN隐匿起病却逐步损害肾功能，至今仍是我国20~40岁人群终末期肾病的首位原发疾病；约30%患者在确诊后20年内步入透析，给家庭与社会带来沉重经济和心理负担[1]。传统以肾素–血管紧张素系统抑制剂为核心的支持治疗虽能部分延缓进展，但激素联合传统免疫抑制剂疗效已达平台，且感染、代谢紊乱等副作用令医患双方顾虑重重[2]。近年来，随着“多重打击”发病模型和“肠–肾轴”理论的日益完善，焦点正从经验性免疫抑制转向精准靶向干预：上游异常糖基化IgA1的过度生成、中游补体三条途径的失控激活以及下游肾小球炎症与纤维化，均成为可供干预的新靶点[3]；同时，肠道微生态与黏膜免疫的交互作用为口服靶向药物提供了全新思路[4]。胰高血糖素样肽-1受体激动剂、SGLT2抑制剂等跨界药物在体重与血糖管理中已展现出显著心肾保护作用[5] [6]，而布地奈德靶向释放胶囊、抗C5a受体抑制剂、粪菌移植等新兴手段也在IgAN领域展现出令人振奋的初步疗效[6] [7]。面对这一治疗范式转换的关键窗口，本文系统梳理针对黏膜免疫、补体途径及肠道微生态的靶向新策略，探讨多靶点联合的前景与挑战，旨在为临床医生和研究人员提供一幅清晰、可及的“精准路线图”，让IgAN的管理真正步入“减量–精准–个体化”时代。

黏膜免疫–补体–肠道微生态三角环路

IgAN的本质是“肠道–免疫–补体”自激式闭环(图1)：菌群失调→Gd-IgA1过量→补体暴走→肾损伤，肾源性炎症介质又返回来加重菌群紊乱。欲打破该螺旋，需同时在上、中、下游布点干预，具体分子事件将在第2章详述。

Figure 1. Pathogenesis of IgAN

图1. IgAN发病机制

2. IgAN的发病机制

IgAN被视为“多步骤、多部位、多分子”共同驱动的免疫–炎症网络疾病：首先在遗传易感背景下，肠道或扁桃体等黏膜淋巴组织产生的IgA1因半乳糖缺失而呈现异常糖基化(Gd-IgA1)；随后机体产生自身IgG/IgA抗体与之结合形成免疫复合物，这些复合物在循环中逃逸清除并沉积于肾小球系膜区；沉积物通过三条补体途径(经典、替代及凝集素)触发级联反应，激活系膜细胞分泌炎症因子、趋化因子，诱导局部巨噬细胞浸润和足细胞损伤[8]；同时，肠道菌群失调与短链脂肪酸减少进一步放大黏膜–骨髓IgA浆细胞异常增殖，形成“肠–肾轴”正反馈[9]；持续炎症最终演变为系膜细胞增殖、基质增多、肾小球硬化及间质纤维化，临床表现为血尿、蛋白尿乃至肾功能进行性下降[9]。上述复杂的网络机制，为下文所述的多靶点干预策略提供了理论基础。

3. 靶向黏膜免疫的新策略

3.1. 扁桃体–肠道抗原去除：扁桃体切除术与无麸饮食

最新观点认为，鼻咽相关淋巴组织和肠道相关淋巴组织是Gd-IgA1的两大“源头”[10]。日本多项回顾性研究显示，扁桃体切除术可显著降低血清Gd-IgA1水平并减少血尿复发[11] [12]，但欧洲两项随机对照试验未发现额外肾脏获益，且术后炎症性肠病风险增高，因此目前仅推荐用于反复扁桃体感染且病理分级 ≤ Hass II的亚洲患者[12]。无麸饮食方面，病例报告和前瞻性研究表明，激素抵抗性肾病综合征的局灶节段性肾小球硬化患者也可能从无麸质饮食中受益，无麸质、以植物为主的低蛋白饮食适用于IgA肾病或局灶节段性肾小球硬化患者[13]。

3.2. B细胞/浆细胞耗竭：CD20、BAFF、CD38单抗

抗CD20 (利妥昔单抗)通过细胞毒性、补体依赖性细胞毒性及诱导脂筏凋亡信号，可快速清除外周和滤泡B细胞，但无法耗竭已定居骨髓的长寿浆细胞；两项IgAN随机试验显示蛋白尿下降仅20%且6个月后复发，提示需联合策略[14]。抗BAFF (伊那利尤单抗)可阻断B细胞存活信号并抑制新生浆细胞形成，II期试验中位24周蛋白尿下降38%，且耐受性良好[15]。抗CD38 (达雷妥尤单抗)直接靶向长寿浆细胞，体外实验证实可显著减少IgA免疫复合物分泌，并抑制淋巴细胞激活；首例IgAN病例系列(n = 5)报道12周时平均蛋白尿下降62%，未见明显感染并发症[16]。

3.3. 干预IgA1糖基化

核心酶β-1,3-半乳糖基转移酶(Core 1 β3-Galactosyltransferase 1, C1GALT1)及其伴侣Cosmc表达下调是Gd-IgA1产生关键[17]。最新研究表明糖基化具有高度遗传性，并且糖肽结构具有性别特异性，随着年龄的增长会发生显著变化，两个专门调节IgA O-糖基化的位点(C1GALT1和ST3 β-半乳糖苷α-2,3-唾液酸转移酶1)有望成为干预IgA糖基化的关键靶点[18]。表观遗传层面，体外实验显示，DNA甲基化抑制剂5-aza-2’-deoxycytidine或miR-148a拮抗剂可上调C1GALT1表达，使Gd-IgA1下降约35%，为开发低毒性口服小分子去甲基化药物或肠道靶向miRNA拮抗剂提供了理论依据[19] [20]；但现有分子存在细胞毒性或递送障碍，仍需结构优化或靶向递送技术才能进入临床。

3.4. 黏膜耐受疫苗：Nefecon布地奈德靶向释放胶囊

Nefecon (Tarpeyo)采用pH依赖微丸技术，将布地奈德定点释放于远端回肠派尔集合淋巴结，诱导黏膜免疫耐受并抑制Gd-IgA1进入体循环。NefIgArd一项III期试验表明，在优化RAS阻断基础上，9个月治疗组24小时尿蛋白较安慰剂下降31%，eGFR下降速率减缓55%，且全身糖皮质激素不良反应减少50% [21]。基于上述结果，FDA已给予加速批准，并推荐用于成人具有进展风险(尿蛋白 ≥ 1 g/d)的IgAN患者；中国桥接试验亦在同步进行，预计2026年递交上市申请。

4. 靶向补体途径新药

4.1. 补体激活三条途径与IgAN病理分型

肾活检免疫组化显示IgAN系膜区普遍伴有C3沉积(>90%)，提示补体激活是疾病核心环节。经典途径成分(C1q)阳性率 < 10%，而替代途径标志物properdin、C3b及终末C5b-9在75%~100%病例中共沉积；凝集素途径识别分子MBL相关丝氨酸蛋白酶(MBL-associated serine protease, MASP)也在17%~25%活检中检出，并与更严重的组织学分级相关[22]。据此，2021年IgAN病理分型提出“补体分型”概念：替代途径(alternative pathway, AP)主导型(C3+properdin+，无或少量C4d)、凝集素途径(lectin pathway, LP)主导型(MBL/MASP+C4d+)和混合型，为后续选择抗C3、抗C5或抗MASP干预提供依据[23]。

4.2. C5阻断：依库珠单抗与Ravulizumab

C5被裂解后生成的C5a是强效趋化因子，C5b-7则启动膜攻击复合物。首例儿童快速进展型IgAN报道显示，抗C5单抗依库珠单抗(eculizumab)可在4周内显著降低蛋白尿并稳定eGFR [24]；最近有研究发现在肾移植后数月出现Crescentic IgAN复发的病例，在一线高剂量激素治疗和3次血浆置换治疗后，伴随恶性高血压和血栓微血管病变特征的移植器官衰竭急剧恶化，开始使用依库珠单抗作为挽救治疗。首次临床对依库珠单抗的反应非常成功，在1年的治疗后，移植器官完全恢复且无复发。强烈需要进一步的临床研究来明确哪些患者可能从终末补体阻断中获益[25]。长效抗C5 Ravulizumab (半衰期延长至4周)正在IgAN开展II期试验，初步披露8周数据显示血清sC5b-9下降 > 90%，安全性与依库珠单抗相当，尚待24个月肾脏终点结果[26]。

4.3. C5a-C5aR1轴：Avacopan

Avacopan是口服小分子C5aR1拮抗剂，可阻断C5a介导的中性粒细胞趋化、氧化爆发及足细胞线粒体损伤[27]。2022年发表的临床研究显示UPCR斜率有所改善，其中7名IgAN患者中有3名UPCR数值改善约50%。可能需要更长的阿伐可班治疗时间以获得最大益处[28]。

4.4. 替代途径选择性抑制：Iptacopan (抗Factor B)

Iptacopan是首个口服、高选择性抗Factor B小分子，可阻断替代途径C3转化酶(C3bBb)组装，而不影响经典或lectin途径，理论上保留宿主防御功能[29]。2期双盲试验(NCT04525392)纳入60例UPCR ≥ 1 g/g且eGFR ≥ 30 mL/min的IgAN患者，随机接受iptacopan 200 mg bid或安慰剂24周；结果显示治疗组UPCR下降41%，血清Ba片段(替代途径活性标志)降低 > 80%，而C4d水平无显著变化，证实其靶点特异性[30]。安全性方面，未见脑膜炎球菌感染，仅1例出现轻度上呼吸道感染；目前全球III期APPLAUSE-IgAN (NCT04578834)已完成招募[31]，预计2025年读出肾脏硬终点数据，若阳性将成为首个替代途径选择性抑制剂获批用于IgAN。

4.5. 新型补体靶点

IgAN的补体治疗正经历从“终端阻断”向“上游精准调控”的深刻范式转移。Properdin作为替代途径唯一的正向调节因子，其单抗在食蟹猴模型中可显著减少系膜C3沉积并降低尿蛋白约50%，且早期临床试验显示单剂给药后活性下降 > 90%未见突破性感染[32]；Factor D (CFD)抑制剂(如Danicopan)通过阻断AP放大回路限速酶，小样本研究已证实其能有效降低血浆Bb片段及尿蛋白[33]；尽管全面抑制枢纽蛋白C3 (如Pegcetacoplan)在C3肾小球病中疗效显著，但在IgAN中因黏膜感染风险而受限，提示需在清除致病性C3沉积与保留宿主防御功能之间寻找更精细的平衡[34]。

4.6. 补体抑制疗效预测生物标志物

准确识别“补体高激活”患者是实现精准抑制的前提。血浆C3下降、C3b/iC3b升高、Ba片段 > 中位值及尿液sC5b-9升高均与更大蛋白尿和更快eGFR下降相关[35]；系膜C3c/C4d共沉积评分(C3c + C4d ≥ 2)可区分LP与AP主导型，指导选择抗MASP-2或抗Factor B治疗。此外，CFH-rs6677604、CFHR3-1缺失等遗传变异导致替代途径抑制减弱，与血浆Ba水平升高及iptacopan疗效更佳相关；结合临床–组织学–遗传–生物标志物多维模型，可将患者分为“补体驱动型”与“非补体型”，实现补体抑制剂的个体化应用。

5. 调节肠道微生态的干预手段

5.1. 肠–肾轴证据

近年来，肠–肾轴在IgAN中的核心作用已逐渐成为研究热点。多项研究表明，IgAN患者普遍存在肠道微生态失衡，表现为双歧杆菌等有益菌丰度显著下降，而厚壁菌门与拟杆菌门的比例发生改变[36]。这种菌群失调不仅削弱了肠道屏障功能，导致脂多糖等毒素易位，还通过激活先天免疫细胞(如CD11c+树突状细胞)及上调B细胞活化因子(BAFF)，直接促进了异常糖基化IgA1的产生及其在肾小球系膜区的沉积[37]。值得注意的是，针对这一机制的干预策略已初见成效：益生菌补充剂可恢复肠道菌群稳态并降低蛋白尿水平；动物实验表明，粪便微生物群移植可将IgAN的病理表型传递给受体小鼠，反之亦可通过调节菌群来缓解肾脏损伤[38]。这些证据强有力地支持了“从肠治肾”作为IgAN潜在治疗新靶点的理论基础。

5.2. 抗生素/益生菌随机对照试验

现有动物研究提示，口服利福昔明可通过抑制TLR4/NF-κB-BAFF轴、重塑肠道菌群，显著减少人源化IgAN小鼠的Gd-IgA1-IC沉积[39]；此外有研究发现含双歧杆菌的益生菌补充可显著改善IgAN肠道菌群失调。益生菌及其短链脂肪酸代谢物可通过抑制NLRP3/ASC/Caspase 1信号通路，减轻IgAN的临床病理表现，提示益生菌具有作为IgAN辅助治疗的潜力[40]。但两者在IgAN患者中的疗效与安全性仍待高质量随机对照试验验证。

5.3. 粪菌移植安全性与有效性

2024年发表的首项粪菌移植-IgAN随机试验(n = 15)显示，3次口服微生物胶囊可在3个月内使中位尿蛋白下降约45%，且外周B细胞计数同步减少，无严重不良事件，初步提示粪菌移植通过重塑肠道菌群调节“肠–肾–免疫”轴安全有效，但仍需大样本长期随访验证[41]。

5.4. 膳食与短链脂肪酸干预

最新研究表明，高膳食纤维(≥30 g/d)可通过增加产丁酸菌的丰度，提升结肠短链脂肪酸水平，进而强化肠道上皮紧密连接、降低循环LPS；抑制全身NF-κB/NLRP3炎症信号，减少Gd-IgA1生成；在慢性肾病及IgAN小鼠模型中显著减轻蛋白尿与肾间质纤维化。日本队列研究进一步指出，高n-3 PUFA、低盐、限制生鸡蛋及精制碳水化合物的膳食模式与IgAN进展风险降低相关，提示以“高纤维 + 地中海式脂肪”为核心的肠道靶向饮食有望成为IgAN的辅助干预手段[42]。

6. 联合治疗策略

IgA肾病的现代管理已确立以RAS抑制剂(RASi)和SGLT2抑制剂(SGLT2i)为基础的治疗格局，二者通过改善肾小球血流动力学与代谢环境发挥确切的肾脏保护作用。然而，对于高危或快速进展型患者，仍需从疾病上游源头(黏膜免疫与肠道微生态)及核心炎症环节(补体系统)进行干预[3]。因此，将新型靶向药物与RASi/SGLT2i联合应用，形成“上游阻断病因–下游保护肾功能”的协同策略，是实现深度疾病缓解的必然方向。

从机制上看，Nefecon、补体抑制剂等靶向药物旨在减少致病性IgA1的生成或阻断其下游炎症损伤，而RASi/SGLT2i则侧重于减轻由此带来的肾小球高压、蛋白质超滤及间质纤维化[43]。这种多层次的干预有望产生叠加甚至协同的肾脏保护效应。

未来研究的关键在于探索最优的联合模式与时序。利用适应性平台试验，可高效比较不同机制药物组合(如“基础治疗 + Nefecon”或“基础治疗 + 补体抑制剂”)的疗效与安全性。同时，应建立基于动态生物标志物(如蛋白尿、Gd-IgA1、补体活性片段)的治疗应答评估体系，以指导个体化的联合与降阶梯策略。明确联合治疗的长期安全性、成本效益及停药后的效应维持，将是实现这一策略真正转化于临床的核心课题。

7. 未来展望与进展

随着对IgAN发病机制“黏膜–补体–微生态”三位一体认识的不断深入，其治疗策略正经历从“广谱免疫抑制”到“病理生理驱动、多靶点协同干预”的深刻转型。未来的核心发展方向将聚焦于“精准分型”、“时序性联合”与“创新疗法的临床转化”，旨在实现从“控制疾病”到“长期缓解乃至临床治愈”的跨越。

首先，精准医学将从“组织病理分期”迈向“动态多组学整合分型”。当前基于肾活检C3/C4d沉积的补体分型已迈出第一步，但判读标准不一且仅反映静态片段。未来的方向是构建整合基因组易感特征(如CFHR3-1缺失)、动态血浆/尿液生物标志物谱(如Gd-IgA1、Ba、sC5b-9)、肠道菌群宏基因组及人工智能(AI)辅助的数字病理特征的预测模型。这种多维、动态的分层体系，能够更可靠地识别出以“黏膜异常驱动”、“补体过度活化”或“菌群–免疫失调”为主导的患者亚型。例如，通过检测基线血浆Ba水平和肠道菌群构成，或可前瞻性地筛选出对Iptacopan或粪菌移植应答最佳的个体，从而在最早期实施最匹配的靶向治疗，真正实现“正确药物用于正确患者”。

其次，治疗策略将从“序贯尝试单药”升级为“机制协同的时序性联合与智能管理”。鉴于IgAN发病的多环节性，联合针对不同“打击位点”的药物已成为必然趋势。未来的临床试验设计将更倾向于采用适应性平台试验，以高效探索不同机制药物(如“Nefecon + Iptacopan”或“抗BAFF + 抗C5aR”)的协同效应、最佳序贯与安全性边界。同时，利用上述生物标志物进行连续治疗反应监测，实现治疗方案的动态调整。例如，在达到深度临床缓解(如蛋白尿持续 < 0.5 g/d)后，可探索逐步减停联合方案中某一种药物(如补体抑制剂)的“降阶梯治疗”，从而在长期维持疗效的同时，最大程度地降低感染风险与患者经济负担。

最后，推动创新疗法的标准化与可及性是实现临床转化的关键。在微生态治疗领域，亟需建立供体筛选、菌液制备、递送途径及疗效评估的国际或国家共识，并积极研发特定工程菌株、合成微生物群落或短链脂肪酸靶向缓释制剂等更可控、更安全的下一代产品。对于已获批或即将上市的高效生物制剂(如Nefecon、Iptacopan)，通过真实世界研究积累长期安全性数据，并借助国家医保谈判、国产生物类似药研发以及基于风险的分层支付模式，是降低年均治疗费用、使其惠及更广大中国患者的根本路径。此外，探索将具有明确肾脏保护作用的“跨界药物”(如SGLT2抑制剂)与新型靶向药物早期联合使用，可能成为延缓疾病进展、性价比极高的基础策略。

8. 小结

IgAN的管理前景已然清晰：通过多组学整合实现精准患者分层，以指导机制互补的时序性联合治疗，并借助适应性研究平台与卫生政策创新，推动治疗方案的标准化、可及性与智能化。这条路径有望在未来十年内，将IgAN从一种不可预测进展的疾病，转变为可通过精准干预实现长期稳定控制、甚至功能学治愈的慢性疾病状态。

利益冲突

本论文作者之间不存在利益冲突。

基金项目

江西省2025年度研究生创新专项资金项目(项目编号：YC2025-S234)。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。