黄芪治疗甲状腺疾病的研究进展

Research Progress on Astragalus in the Treatment of Thyroid Diseases

摘要: 甲状腺疾病已成为内分泌系统的第二大疾病，对患者的生活质量造成较大影响。目前西医的治疗方式有限且存在较多不良反应，对甲状腺功能正常的患者缺乏预防性的干预措施。各类甲状腺疾病的发生发展在免疫、炎症反应、细胞凋亡等机制上有所交叉，可依据“异病同治”思想探究中医药调理思路。现有的中医理论研究认为“气虚”是甲状腺疾病发生发展重要环节。黄芪作为重要的补气药物，在甲状腺疾病治疗中有着较大潜能，值得进一步研究。

Abstract: Thyroid disease has become the second most common endocrine disorder, significantly impacting patients’ quality of life. At present, Western medical treatments are limited and associated with numerous adverse reactions, and there is a lack of preventive interventions for patients with normal thyroid function. Various thyroid diseases share similar pathogenesis in the area of immunity, inflammatory response, apoptosis, and so on, which allows exploration of Traditional Chinese Medicine approaches based on the concept of “treating different diseases with the same method”. Existing TCM research suggests that “Qi deficiency” is an important factor in the development of thyroid diseases. Astragalus, as a key Qi-tonifying herb, has considerable potential in the treatment of thyroid diseases and deserves further study.

1. 引言

近年来各类甲状腺疾病的发病率逐渐增长[1]-[3]，受到了越来越多的社会关注。甲状腺疾病对人们的生活质量影响较大，甲状腺功能亢进症患者常有心悸、烦躁、多汗、怕热、消瘦等症状，还可能出现周期性麻痹、突眼甚至甲状腺危象[4]；甲状腺功能减退症患者畏寒、乏力、体重增加、嗜睡、记忆力减退等[5]；桥本甲状腺炎患者在甲功三项正常时仍可能出现疲劳、急躁易怒、咽部异物感、心悸等症状[6]，而发展为甲减后往往需要终身用药；甲状腺结节若较大或增长迅速，会导致颈前异物感，甚者压迫食管、气管、神经、血管。女性患者还可能面临月经失调、不孕以及妊娠风险。

目前针对甲状腺疾病的西医治疗方法十分有限，对于甲状腺功能异常的患者首选抗甲状腺药物或甲状腺激素替代治疗[2] [4]，但可能出现皮肤反应、粒细胞减少、肝损伤等不良反应；对于甲功三项正常的桥本氏甲状腺炎患者仅建议定期复查，但疾病后期易发展为甲状腺功能减退症；多数甲状腺良性结节无需特殊治疗[7]，体积较大者常采用消融或手术治疗，会造成一定创伤，且存在结节复发、再生、术后甲减等风险。因此，需要寻找一种能够改善疗效、减缓疾病进展、避免复发并可以长期使用的治疗方法，不同甲状腺疾病可以先后或同时发生，且发病机制有所交叉，可以采用中医“异病同治”思想，针对相同病机进行治疗。许多学者对不同甲状腺疾病的病机进行探讨，认为“气虚”是甲状腺疾病发生发展的重要环节之一。黄芪善补气又善升气，在《神农本草经》中被列为上品，养生可常服。本文从中医理论、西医研究、临床应用多个方面探讨黄芪应用于气虚型甲状腺疾病治疗的潜能，为甲状腺疾病的治疗提供思路。

2. 中医理论基础

2.1. 黄芪的功效与特点

黄芪是中医常用的大宗补气固表药[8]，有着“补气升阳、益卫固表、利水消肿、生津养血、行滞通痹、托毒排脓、敛疮生肌”的功效[9]。历代医家多认为其性“微温或温”，味“甘”，归脾肺两经，但其应用广泛，也曾用于治疗肾、三焦、心、胆等经的疾病[8]。

2.2. 从气虚认识甲状腺疾病

《素问病机气宜保命集·原道》曰：“人受天地之气，以化生性命也……气者，生之元也。”[10]指出“气”是生命形成的基础，是人体正常生理功能的保障。甲状腺具有调节代谢、促进生长、调节神经系统等功能，与“气”的功能有着相似之处，提示甲状腺的异常可能与“气”的异常息息相关。

2.2.1. 甲状腺功能亢进症

甲状腺功能亢进症是甲状腺激素分泌过多致机体兴奋性增高、代谢亢进的临床综合征，对应中医“瘿病”“瘿气”范畴，其中Graves病最为常见[11]。张发荣教授认为甲亢与先天不足、阴虚体质有关，加上肝气郁久化火，耗伤气阴，在治疗时应当顾护正气，在甲亢后期可使用黄芪、黄精、地榆三味药物进行补益气阴[12]。陈弈东[13]依据阴火理论对甲亢病机进行分析，认为脾虚会导致元气不足，难以制约体内阴火，造成心火、肝火亢盛，出现心律失常、精神亢奋等症状，在治疗中需要注重益气健脾，恢复气机升降功能；对于火热症状明显的患者，在使用清热之品时应加用益气药物避免滋腻，标本兼顾。

2.2.2. 甲状腺功能减退症

甲状腺功能减退症是因甲状腺激素合成和分泌减少或组织作用减弱引起的全身代谢减低综合征[5]，归属于中医的“虚劳”“水肿”“瘿病”范畴[14]。原发性甲减约占全部甲减的99%，其中90%以上因自身免疫、甲状腺手术和甲亢I¹³¹治疗引起[5]。刘文峰[15]教授从“虚劳”角度认识甲减，认为其发病在于脾肾虚损，气血生化乏源，机体失养故可见脱发、反应迟缓；气虚运行无力，气机郁滞，肝失疏泄可见情志不畅、生殖功能低下，水液留滞可见水肿、形体肥胖。

2.2.3. 桥本甲状腺炎

桥本甲状腺炎(Hashimoto’s Thyroiditis, HT)是一种自身免疫性甲状腺炎(autoimmune thyroiditis, AIT)，现代研究认为HT的发病与遗传、环境、免疫功能失衡等相关[16]。中医认为其多由肝郁脾虚所致[17]，患者情志不畅，肝气不舒，日久肝木乘脾，脾失健运，气血生化不足，推动无力，结于颈前，故可见“甲状腺弥漫性肿大”的表现。一项研究统计了100例甲功正常的自身免疫性甲状腺炎患者的中医证候分布规律，发现大部分患者为脾气虚证[18]。考虑到遗传因素的重要性，郑洁莹等[16]从中医体质的角度进行统计分析，发现HT患者以阳虚质、气郁质、气虚质为主，证候上以脾虚痰凝证为主。因先天禀赋不足而为气虚质的人更易产生疲劳感，从而对维持日常生活、工作感到更多压力，出现情志问题；若遇超负荷的劳动、长期作息不规律，则进一步加重气虚，促使HT的发病。从免疫功能上来看，《黄帝内经》中有“脾为之卫”的论述，脾胃有助于生发卫气，起到抵御邪气、保护机体的作用，对应为现代医学的“免疫功能”[19]，当脾胃气虚时气血生化乏源，卫气不足，免疫调节能力下降，易致自身免疫性疾病。《脾胃论·阴阳升降论》指出：“人之不避大寒伤形，大热伤气，四时节候变更之异气，及饮食失节，妄作劳役，心生好恶，皆令元气不行，气化为火”[20]，脾胃之气受损，气机不畅，下流于肾，致相火离位上乘，故可导致一系列火热症状，可以对应现代的炎症反应。

2.2.4. 甲状腺结节

甲状腺结节的形成是由于气机不畅，致气、痰、瘀壅滞颈前，形成有形实邪，而许多学者认为究其根本，是气虚导致的气血无力运行，乃本虚标实[21]。情志不畅，肝气郁结，乘及脾土，脾气不足，运化失调，气机不畅，痰瘀阻滞。杨泽佩等[22]基于“阳化气，阴成形”，认为阳气能够将有形之物气化，使其不会留滞而成实邪；当阳气不足，失于温煦推动，则阴凝过度，造成结节的形成。

3. 黄芪调节甲状腺疾病的机制研究

黄芪中含有多糖类、黄酮类、皂苷类、氨基酸类及微量元素等其他物质，其中黄芪多糖是占比最大、活性最强的成分，能够提高机体免疫力，调节肿瘤微环境[23]。黄芪甲苷可以降低IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-17、IL-8等炎症因子水平，减少脂多糖诱导的炎症相关因子产生[24]。类黄酮表现出显著的抗炎、抗病毒、抗氧化和心脏保护生物活性[25]。

动物研究表明黄芪甲苷在血浆中代谢，能够起到一定药物作用；给药0.5 h后黄芪甲苷浓度最高的三个器官为胃、大肠、肝，给药1 h后黄芪甲苷浓度最高的器官为肝、小肠、肺，且脾脏含量在1 h后升高[26]。另一项研究发现静脉注射给药后黄芪多糖主要集中于小鼠的脾、肝、肾、肺、心，且存在黄芪多糖肠肝循环[27]。黄芪很可能通过调节这些器官的功能来发挥疗效。甲状腺位于肝、脾两经循行路线上，提示甲状腺疾病的发生与肝、脾两脏密切相关。黄芪可能通过调理肝、脾功能治疗甲状腺疾病。

3.1. 免疫调节与抗炎

邱子洋等[28]发现黄芪多糖能够降低自身免疫性甲状腺炎小鼠血清TgAb水平，调节炎症因子，同时升高维生素D水平，达到改善免疫失衡状态的效果。HT的发生与CD4+T细胞各亚群的失衡密切相关，HT患者的CD4+/CD8+细胞比值降低，Th1激活增加，导致IL-18、肿瘤坏死因子-α和γ干扰素等细胞因子的分泌增多[29]。李自云等[30]的临床研究表明，甲状腺功能正常的HT患者口服黄芪药液6个月后外周血CD4+/CD8+比值有所升高，炎症因子水平得到改善，TPOAb和TGAb水平降低。

肠道菌群的平衡对人体健康有着重要作用。乳杆菌、梭状芽孢杆菌、双歧杆菌等产生的短链脂肪酸(SCFAs)具有增强免疫、抵抗炎症的作用，能够改善肠道屏障功能；而革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分脂多糖(LPS)会引发炎症反应[31]。研究表明肠道菌群失调与甲状腺功能减退、桥本甲状腺炎的发生密切相关[32] [33]。桥本甲状腺炎患者肠道菌群以厚壁菌门和拟杆菌门为优势菌门，甲状腺功能减退患者的肠道中存在细菌过度生长。黄芪能够缓解LPS刺激小鼠的菌群失调，减少机体免疫应激反应，减轻肠道组织形态损伤[34]，表明其可能通过调节肠道菌群，从而增强免疫、减轻炎症，治疗甲状腺疾病。

3.2. 改善细胞凋亡

高月彩等[35]发现黄芪甲苷能够降低甲亢大鼠甲状腺细胞凋亡水平，这可能与抑制p38MAPK/NF-κB信号通路有关。RhoA/ROCK信号通路也参与调控细胞凋亡，刘光霞等[24]的研究表明黄芪甲苷能够减少HT大鼠甲状腺组织RhoA/ROCK2通路蛋白表达，在TUNEL染色下检测细胞凋亡情况，黄芪甲苷组甲状腺细胞凋亡率较模型组下降。

3.3. 抗氧化应激

氧化应激是指由于活性氧(ROS)与抗氧化剂之间失衡而产生的病理状态，过量的ROS会产生羟基，诱导脂质过氧化，破坏膜的流动性和完整性，导致线粒体膜电位塌陷、内质网(ER)应激和钙过载，激活多种凋亡途径，造成细胞死亡和器官功能障碍[25]。许多研究表明黄芪提取物能够抑制ROS释放，激活Nrf2这一关键抗氧化应激转录因子，上调氧化还原酶[25]。动物实验表明Nrf2与甲状腺结节密切相关，在甲状腺功能亢进时激活增加以中和氧化应激[36]，提示黄芪可能通过激活Nrf2治疗甲状腺结节及甲状腺功能亢进症。

4. 黄芪类方治疗甲状腺疾病的临床应用

在实际临床应用中极少使用单药治疗，多需辨证选用合适的方剂，通过药物的配伍达到更好的治疗效果。以下对黄芪为核心药物的中药方剂在甲状腺疾病中的临床应用进行简单归纳。

4.1. 黄芪类方治疗甲状腺功能亢进症

一项纳入173例Graves病患者的回顾性研究表明，黄芪类制剂配合甲巯咪唑相比单纯甲巯咪唑治疗能更好地改善甲状腺功能，降低TRAb水平[37]。梁倩[38]的研究表明相较于单纯甲巯咪唑治疗，升阳益胃汤联合甲巯咪唑治疗甲亢患者的有效率更高，能更好地改善甲状腺功能、降低TRAb、减轻临床症状。刘江梅[39]等人发现参芪五味子结合甲巯咪唑可以改善甲亢伴睡眠障碍患者入睡困难、易醒多梦、心悸健忘症状，同时减少患者的不良反应。刘素荣[40]选用黄芪、白术、防风等药物组成益气养阴化痰祛瘀方并联合甲巯咪唑治疗甲亢，治疗后患者甲状腺功能得到改善，超氧化物歧化酶过氧化程度降低，且治疗效果优于单用甲巯咪唑治疗。病情反复的难治性甲亢常伴随TRAb水平的持续异常，王思[41]等认为难治性甲亢患者因病程日久，肝气郁滞，有形实邪相交结，加之久病体虚，更难以祛邪外出，选用僵芪消瘿汤联合甲巯咪唑治疗后，患者TRAb水平降低。

阴虚火旺是甲亢常见的临床证型，但阴阳互根，久病可损及阳气；黄芪性温，以补气升阳为主，适当使用可预防病情进展损伤人体阳气[42]。如黄芪酸枣仁汤联合甲巯咪唑治疗肝郁阴虚火旺型甲亢病人，临床疗效优于纯西药治疗，且不良反应发生率更低[43]。

4.2. 黄芪类方治疗甲状腺功能减退症

周志刚[44]将180例原发性甲减患者分为中药组和西药组，中药组在左甲状腺素钠片的基础上联合加味补中益气汤治疗，取得了比西药组更高的治疗有效率。沈广礼[45]使用温阳益气汤治疗原发性甲减，研究结果表明观察组治疗有效率更高、不良反应发生率更低，且对心脏的保护作用优于对照组。毕荷萍[46]的研究发现芪芍消瘿合剂联合左甲状腺素钠片不仅能够改善甲状腺功能，还能够改善骨代谢指标，预防甲减患者发生骨质疏松。

4.3. 黄芪类方治疗桥本甲状腺炎

张志丹[47]等选用白芍、黄芪、香附、夏枯草、灵芝、玄参组成芍芪益甲方用于治疗亚临床甲减阶段的桥本甲状腺炎患者，治疗后患者腹胀、纳呆、便溏、善太息等症状得到改善，TPOAb水平降低，同时具有抑制炎症作用的IL-4、IL-10表达升高，具有促炎作用的IL-6、TNF-α表达降低，提示芍芪益甲方能够调节炎症反应，有助于延缓疾病向甲减方向发展。赵迎杰[48]选用黄芪、仙茅、熟地黄、肉苁蓉等药物组成益肾健脾消瘿汤治疗桥本甲状腺炎合并甲状腺功能减退，发现其可有效缩小甲状腺体积，降低患者抗甲状腺自身抗体水平，调节甲状腺功能。补中益气汤是治疗脾气虚的经典方剂，方中以黄芪为君药[49]。杨文娟[2]等发现补中益气汤加仙灵脾、桔梗能够改善其甲状腺功能，降低抗体水平，调节血脂。刘绍维[49]等人在硒酵母片的基础上联用补中益气汤加减，治疗后患者的甲状腺功能、抗体水平得到改善，甲状腺体积小于单纯硒酵母片治疗组。

4.4. 黄芪类方治疗甲状腺结节

魏晓燕[7]使用益气养阴活血化瘀法治疗甲状腺结节患者，方中黄芪、党参、茯苓、白术健脾益气，治疗后患者甲状腺结节最大直径显著缩小，临床总有效率较高。汪天翔[50]等发现消瘿散结汤治疗甲状腺结节患者疗效显著，可抑制结节进展，改善患者临床症状，降低甲状腺自身抗体水平，且能在一定程度上减少西药治疗引起的不良反应。

4.5. 量效关系

现有研究表明不同剂量的黄芪产生的治疗效果有所差异。孟庆鸿[51]等人对《金匮要略》中黄芪用量进行研究，认为用量三两针对无形邪气，可以入里补虚、助阳开郁，用量五两针对主有形实邪，能够走表祛邪、温阳实卫。甲状腺疾病常虚实夹杂，需根据患者病情偏重选择合适药量。现代研究使用玉屏风散调节小鼠免疫功能，黄芪:白术:防风 = 3:2:1的用药比例下效果最佳[52]。有研究使用低、中、高剂量黄芪多糖(分别为200 mg∙kg − 1∙d − 1、400 mg∙kg − 1∙d − 1、800 mg∙kg − 1∙d − 1)干预自身免疫性甲状腺炎小鼠，干预后小鼠血清IL-6、IL-12、IL-17水平下降，其中低剂量组IL-6、IL-12下降最明显，高剂量组IL-17下降最明显。针对黄芪单药治疗甲状腺疾病的量效关系研究较少，未来需要进行进一步的探究。

5. 结语

从中医角度来看，气虚是多种甲状腺疾病发生发展的重要环节；从西医角度来看，甲状腺疾病的发生发展与免疫失调、炎症反应、氧化应激、细胞凋亡等机制相关。黄芪“大补表之元气虚弱，补五脏诸虚不足”[8]，具有调节免疫、抗炎、抗氧化应激、改善细胞凋亡、调节肠道菌群的功能，在甲状腺疾病的治疗中有着较大的潜力，但直接针对黄芪治疗甲状腺疾病的机制研究仍较少。已有许多临床研究应用黄芪类方治疗甲状腺疾病取得了疗效，但样本量较少，且未使用安慰剂进行随机双盲实验，未来可以进行大样本、多中心研究为黄芪在甲状腺疾病中的应用提供支撑。另外，现有的研究集中在口服中药治疗，能否外用黄芪以拓宽治疗方式也值得进一步探索。

NOTES

^*通讯作者。