过渡金属催化杂原子α位C-C偶联反应研究

Transition Metal-Catalyzed Heterocyclic α-C-C Coupling Reactions

摘要: 有机分子中存在丰富的C(sp³)-H键，C(sp³)-H官能化反应是构建C-C键的有效方式。C(sp³)-H官能化反应可以改变有机分子的结构，从而改变化合反应的模式，缩短合成路线并提高原子经济性。在众多处于不同化学环境的C-H键中，杂原子α位的C(sp³)-H键因诱导效应使其相较于其他的C(sp³)-H键具有更高的反应活性，因此杂原子α位的C(sp³)-H键官能团化是一种非常实用的合成策略。本综述系统总结了近几年来过渡金属催化氮/氧杂原子α位C(sp³)-H键官能团化的研究进展。

Abstract: Organic molecules contain abundant C(sp³)-H bonds, and C(sp³)-H functionalization reactions serve as an effective approach for constructing C-C bonds. These reactions can alter the structure of organic molecules, thereby modifying reaction patterns, shortening synthetic routes, and enhancing atom economy. Among the diverse C-H bonds in different chemical environments, heteroatom-adjacent α-C(sp³)-H bonds exhibit higher reactivity due to inductive effects compared to other C(sp³)-H bonds. Consequently, functionalizing heteroatom-adjacent α-C(sp³)-H bonds bonds represents a highly practical synthetic strategy. This review systematically summarizes recent advances in transition-metal-catalyzed functionalization of α-position C(sp³)-H bonds in nitrogen/oxygen heteroatoms.

1. 引言

氮/氧原子的α位被取代的化合物是天然活性化合物中普遍存在的结构，N的α位被取代的胺存在于多种天然生物碱(如毒芹碱、毒藜碱和吗啡等)中[1]，同样O的α位被取代的化合物也是生物活性天然产物中普遍存在的结构骨架[2]，见图1。由于氮/氧特殊的化学性质，决定了它们具有特殊的理化性质与生物活性。受到该特殊结构的启发，药物化学家选择氮/氧杂环作为骨架，对化合物结构进行修饰与改造。

Figure 1. Various natural alkaloids and bioactive natural products

图1. 多种天然生物碱以及生物活性天然产物

有机化合物中C-C成键一直是合成化学中的重要研究内容，而利用有机化合物中含有的杂原子对其α位C(sp³)-H键官能团化则是研究人员一直关注的重点问题之一[3]-[5]。随着过渡金属催化C-H键官能团化的不断发展，采用过渡金属催化杂原子的α位C(sp³)-H键构建C-C键的方法在构建复杂分子的应用中逐渐成为强有力的合成策略。

2. 氧原子的α位C-C成键

2.1. 镍催化芳基化

2016年，Molander [6]课题组报道了在光催化剂和二芳基酮作用下，可见光照射下金属Ni温和地催化氧的α位的C(sp³)-H键实现芳基化反应，其具有很好的底物普适性，但却未能获得良好的立体选择性(<60% ee)，见图2(a)。2018年Martin [7]课题组使用三重态激发酮和镍催化剂的协同组合对四氢呋喃进行不对称C(sp³)-H芳基化，但同样仅获得中等的对映选择性(54% ee)，见图2(b)。但是在2023年孔望清[8]课题组在手性PHOX配体L1上引入三氟甲基基团稳定配体，从而实现了第一个高对映选择性氧的α位C(sp³)-H芳基化偶联反应，见图2(c)。

Figure 2. Nickel-catalyzed arylation

图2. 镍催化芳基化

2.2. 镍催化烷基化

烷基底物因其反应活性低、反应条件苛刻等因素，导致在对其进行金属偶联反应时较为困难。但在2025年孔望清[9]课题组通过利用HAT氧化剂切割氧环的α-C(sp³)-H键，生成邻近氧的碳中心自由基，该自由基通过烯烃氢金属化生成的烷基镍物种发生立体选择交叉偶联，得到C(sp³)-H键烷基化产物(图3)。

Figure 3. Nickel-catalyzed alkylation

图3. 镍催化烷基化

3. 氮原子的α位C-C成键

3.1. 钯催化官能团化

3.1.1. 钯催化芳基化

2015年，余金权课题组[10]报道了在N-硫代新戊酰基导向基团存在下，使用Pd(II)催化吡咯烷、哌啶等氮杂环与芳基硼酸发生N的α位C(sp³)-H芳基化反应(图4)，该芳基化反应基于硫的导向作用而具有高度化学选择性，以及较广的芳基硼酸底物适用范围。

Figure 4. N-α-C(sp³)-H arylation of azetidine rings with arylboronic acids

图4. 氮杂环与芳基硼酸发生N的α位C(sp³)-H芳基化反应

2023年，石航课题组[11]以芳基环硼氧烷为试剂，借助Pd催化方式实现了脂肪磺酰胺氮原子α位C(sp³)-H键芳基化反应。该反应通过使用溴苯以完成脂肪磺酰胺催化脱氢形成磺酰亚胺中间体，后者通过钯催化芳基化过程即可获得产物(图5)。

Figure 5. Arylization of the α-position C(sp³)-H bond of the nitrogen atom in aliphatic sulfonamides

图5. 脂肪磺酰胺氮原子α位C(sp³)-H键芳基化反应

3.1.2. 钯催化乙酰氧基化

2006年，余金权课题组[12]报道了在乙酸异辛酯存在下，Pd催化Boc保护的N-甲胺在N的α位C(sp³)-H键发生乙酰氧基化的反应(图6)。

Figure 6. The reaction of acetoxyylation at the α-position C(sp³)-H bond of N

图6. N的α位C(sp³)-H键发生乙酰氧基化的反应

3.2. 铜催化官能团化

3.2.1. 铜催化烷基化

2007年，李朝军课题组[13]报道了铜催化四氢异喹啉底物中位于苄位和氮原子α-C(sp³)-H键发生烷基化的反应。该方法简单且高效，反应通常选择在活性更高的N α位C(sp³)-H键位点进行，见图7(a)。2011年，Miura课题组[14]报道了CuCl₂催化N-甲基苯胺与缺电子烯烃发生的氧化环化反应，在CuCl₂的催化作用下N-甲基芳胺中的N-甲基C-H键和芳胺邻位C-H键共同参与环加成反应，可为四氢喹啉结构的构建提供新的化学途径，见图7(b)。

3.2.2. 铜催化芳基化

2011年，张玉红课题组[15]开发了在铜作用下N，N-二甲基芳胺的N α位C(sp³)-H键与富电子芳烃和杂芳烃间发生的芳基化反应。在50℃温和条件下，(杂)芳环Csp²-H键与叔胺的C(sp³)-H键发生氧化偶联反应，以较高产率得到了N的α位C(sp³)-H键芳基化产物(图8)。

Figure 7. Copper-catalyzed alkylation

图7. 铜催化烷基化

Figure 8. Copper-catalyzed arylation

图8. 铜催化芳基化

3.2.3. 铜催化炔基化

2004年，李朝军课题组[16]报道了溴化亚铜催化N的α位C(sp³)-H键与端炔间发生的炔基化反应，该方法通过氧化脱氢交叉偶联反应直接形成炔丙胺结构，具有较大的合成应用潜力(图9)。

Figure 9. Copper-catalyzed acetylination

图9. 铜催化炔基化

3.2.3. 铜催化酯基化

2006年，李朝军课题组[17]开发了一种铜催化氮原子α位C(sp³)-H键与活泼C(sp³)-H键间的氧化脱氢交叉偶联反应，在氮原子α位引入双酯基官能团(图10)。

Figure 10. Copper-catalyzed esterification

图10. 铜催化酯基化

3.3. 镍催化官能团化

3.3.1. 镍催化芳基化

2014年，MacMillan课题组[18]报道了通过构建羧酸类自由基前体构建N的α位C自由基，进而借助金属镍实现了芳基化反应研究，图11(a)。在2016年MacMillan [19]课题组在此基础上引入手性配体，实现N的α位对映选择性偶联的产物，图11(b)。

Figure 11. Nickel-catalyzed arylations

图11. 镍催化芳基化

2024年，杨涛[20]课题组通过构建亚胺得到N的α位C自由基中间体进而借助金属实现芳基化反应研究，并在此基础上实现烷基化，乃至四组分的不对称偶联反应(图12)。

Figure 12. Nickel-catalyzed three-component and four-component arylation

图12. 镍催化三组分以及四组分芳基化

3.3.2. 镍催化烷基化

2017年，MacMillan [21]课题组通过向反应体系中加入奎宁环作为HAT试剂构建N的α位C自由基，进而借助金属实现其烷基化反应研究，见图13(a)。2020年，Martin [22]课题组通过使用卤原子作为HAT构建N的α位C自由基中间体，进而借助金属镍实现其芳基以及烷基化反应，见图13(b)。

Figure 13. Nickel-catalyzed alkylation

图13. 镍催化烷基化

3.3.3. 镍催化烯基化

2021年，石航课题组[23]使用手性膦配体与双-(1,5-环辛二烯)镍为催化体系，在均三甲苯-2-磺酰基取代胺的N α位C(sp³)-H键发生对映选择性烯基化反应(图14)。

Figure 14. Nickel-catalyzed alkylation reaction

图14. 镍催化烯基化

3.4. 钌催化官能团化

3.4.1. 钌催化烷基化

1998年，Jun课题组[24]报道了钌金属催化N-苄基-N-(3-甲基-2-吡啶基)胺与各类烯烃间的反应，胺底物N的α位C(sp³)-H键可高效发生烷基化反应获得相应的产物，见图15(a)。2001年，Murai [25]课题组使用Ru₃(CO)₁₂作为催化剂和在CO氛围下，N-吡啶-2-基四氢吡咯底物中的N α位C(sp³)-H键可对烯烃进行加成得到C(sp³)-H烷基化反应的产物，见图15(b)。2013年，Krische课题组[26]报道了使用Ru₃(CO)₁₂催化剂和双(2-二苯基磷乙基)苯基磷作为配体，芳基取代的乙内酰脲底物中N的α位C(sp³)-H键可对异戊二烯进行1,4-加成构建碳–碳键，该反应通过氢转移机理，不需要分子内存在导向基团便可发生，见图15(c)。

Figure 15. Ruthenium-catalyzed alkylation

图15. 钌催化烷基化

3.4.2. 钌催化芳基化

在2006年，Sames课题组[27]使用钌金属催化饱和环胺的C(sp³)-H芳基化反应，底物中吡啶或嘧啶环等导向基团的存在对反应的实现十分重要，可使反应选择性发生在氮原子的邻位上，见图16(a)。2010年，Maes课题组[28]报道了在催化量的Ru₃ (CO)₁₂和等物质的量的3-乙基-3-戊醇存在条件下，以芳基硼酸酯和1-(吡啶-2-基)哌啶为底物，反应可以顺利地在饱和胺环的氮原子α位上发生，C(sp³)-H键可直接进行芳基化，见图16(b)。

Figure 16. Ruthenium-catalyzed arylations

图16. 钌催化芳基化

3.5. 铑催化官能团化

3.5.1. 铑催化羰基化

Murai课题组[29]在2000年实现了在铑催化剂[RhCl(cod)]₂存在下烷基胺邻位C(sp³)-H键直接羰基化的反应。作者开始考虑使用钌作为催化剂，但没能成功。该小组经过研究探索后发现使用铑络合物作为催化剂和2-丙醇作为溶剂对环胺催化，得到了想要的结果，不足之处是反应时间较长(图17)。

Figure 17. Rhodium-catalyzed carbonylation

图17. 铑催化羰基化

3.5.2. 铑催化烷基化

1999年，Davies课题组[30]使用铑催化剂Rh₂ (S-DO-SP)₄对N-Boc保护的环胺进行不对称插入反应。该反应通过铑金属卡宾中间体在N的α位C(sp³)-H键与一系列芳基重氮酯间进行选择性插入反应，得到苏式哌甲酯衍生产物(图18)。

Figure 18. Rhodium-catalyzed cycloamine alkylation

图18. 铑催化环胺烷基化

2018年，Schnürch课题组[31]使用吡啶为导向基团，开发了铑催化苄胺与烷基溴或烯烃间的烷基化反应(图19)。

Figure 19. Rhodium-catalyzed chain alkylation

图19. 铑催化链胺烷基化

3.5.3. 铑催化芳基化

2018年，Glorius课题组[32]报道了铑金属催化饱和氮杂环化合物的不对称芳基化反应，氮原子邻位的C(sp³)-H键可与一系列碘代芳烃发生反应(图20)。

Figure 20. Rhodium-catalyzed arylization

图20. 铑催化芳基化

4. 总结

综上所述，本文总结了近几年来多种过渡金属催化的氮/氧原子的α位C(sp³)-H键官能团化(如烷基化、芳基化和烯基化等)反应进展，但氧的α位和氮的α位反应活性存在差异，通常情况下，由于O的α位反应活性相对N的α位较弱，参与反应的类型相对较少。金属钯、镍、铜、钌、铑金属偶联反应在有机合成中均用于构建碳–碳或碳–杂原子键，但它们在反应条件、底物适用性、催化活性等方面存在差异。金属钯、钌、铑相比金属镍、铜价格高，而钯、镍、铑相比铜、钌反应活性高。

C-H键的转化与利用是有机合成化学以及药物化学等学科的重要研究课题，近年来，通过过渡金属催化C-H键官能团化一直在迅速发展，目前仍有巨大的发展潜力与较大的发展空间。不同的催化体系已经在不同的实验方案中被使用，实现了一系列的官能团反应。