1. 引言
广泛使用糖皮质激素(GCs)是导致继发性(医源性)肾上腺机能不全(SAI)的主要因素。GCs应用的广泛远甚于抗生素的“滥用”。有报道英国一年(2014.4~2015.5)开出的口服GCs处方超过800万张 [1] 。而住院病人更是要求以静脉滴注的形式应用大剂量激素冲击疗法 [2] 。免疫性血小板减少症(ITP)治疗也是首选GCs。用大剂量GCs来治疗ITP，已成为当前普及疗法 [2] 。受GCs治疗的患者是很厌恶GCs治疗的副作用，常会自行中断治疗 [3] 。大剂量或长期应用GCs导致的SAI率大约14%~63%不等 [1] 。而更多副作用早在发生SAI前就困扰着患者。用上GCs后，撤药十分不易，过程漫长，且易出现撤药综合征，ITP反跳及肾上腺危象(AC)的发生 [4] 。如何既能较快地安全撤药，不使ITP反跳，又可以促进AI的恢复，防止撤药综合征发生。这成了医生和患者向往的撤药目标。我们对消斑饮治疗ITP，临床研究长达40年，发现消斑饮不但治疗ITP有较好疗效 [5] 。同时能稳定下丘脑–垂体–肾上腺(HPA)轴的生理功能，减轻撤药综合征发生及减少ITP的反跳，协助GCs快速撤除。现报道如下。
2. 资料与方法
2.1. 诊断标准
2.1.1. ITP诊断标准
参照ITP国际工作组(IWG)提出的诊断标准 [6] 。
2.1.2. AI诊断标准
参照AI诊断治疗指南 [7] ，血浆皮质醇(8 AM) 30~50 µg/L高度提示AI可能，<30 µg/L确诊AI。
2.2. 纳入标准
1) 明确诊断ITP者。2) 年龄3~73岁。3) 就诊时GC应用1个月以上没有中断，剂量大小不限制。4) 签署知情同意书者。
2.3. 排除标准
1) ITP有合并症者，如SLE, Evan’s 综合症。2) 无论应用GC时间有多长，在受试前1周停药者。3) 不按我们的撤药时间要求，擅自服用小剂量GC维持。4) 初诊前连续服药少于1个月者。
2.4. 一般资料
108例ITP为2012年7月~2015年12月我院家庭病床患者。年龄3~73岁，男性36例，女性72例。病程1~264个月，3个月者有20例。应用GC种类(指最近一个月所用药)：泼尼松70例，甲泼尼龙33例，地塞米松3例，阿赛松2例。用药剂量(按泼尼松等效剂量) 5 mg~100 mg/日，中位数20 mg/日。连续用药时间1~156个月，中位数9个月。我们将激素所致的副作用按各器官的累及列出6项，即皮肤组织(满月脸)，脂肪组织(向心性肥胖)，肌肉组织(肌肉萎缩)，血管组织(紫纹斑)，血液系统(多血质，白细胞 > 10 × 109/L)，精神系统(抑郁)。每个系统1分，1~2分为轻度，3~4分为中度，5~6分为重度。108例患者撤药前无明显副作用1例，轻度副作用29例，中度64例，重度14例。
2.5. 治疗与撤药方法
2.5.1. 108例ITP患者一律用消斑饮治疗
鸡血藤30 g，当归身18 g，生地90 g，生晒参10 g，生芪60 g，商陆(先煎3小时) 30 g，墓头回24 g，仙鹤草30 g，侧柏炭30 g，仙灵脾18 g，鹿角霜15 g，炙甘草15 g等。ITP中医辨证归纳为血瘀为其基础，血瘀之下再辨气虚或阴虚，气虚生芪的剂量为90 g。生地剂量为60 g。阴虚生地剂量为90 g，生芪剂量为60 g。其余药物不作增减。
2.5.2. 停用所有中西药
除GC外，其他药物在服消斑饮后立即撤除。糖皮质激素(以泼尼松为例)快速撤除法：消斑饮服用3天后，泼尼松剂量减半，再服3天后，又减半。减到泼尼松只剩3粒时，每3天减半粒，如期撤完。大约15天到24天能将激素撤完。如原剂量泼尼松60 mg/日，消斑饮服3天，泼尼松减为30 mg/日，再服3天，泼尼松15 mg (3粒)/日。然后每3天减半粒。24天撤完。甲基泼尼松龙，地塞米松等糖皮质激素 撤除方法相同。
2.5.3. 撤药要求
开始撤药的第一个月严格卧床治疗，要求一天卧床20小时。
2.6. 观察指标与方法
2.6.1. 肾上腺危象诊断
我们将肾上腺危象分前驱期和危象期 [4] 。前驱期设4项症状，即烦躁，头痛，厌食，腹痛。每项1分，1~2分轻度，3分中度，4分重度，易发生危象。危象期包括收缩压 < 80 mmHg及周围循环衰竭, 且不易被输液和正性收缩压药物所纠正；意识丧失。
2.6.2. 撤药综合征测定 [4]
我们将撤药症群分8项，即神疲乏力，恶心厌食，腹胀，嗜睡，情绪消沉，肌肉僵痛，关节酸痛，肌肉抽搐。每项1分，1~3分轻度，4~6分中度，7~8分为重度。
2.6.3. ITP反跳
1) 出血加重：皮肤出血3级，粘膜出血2级以上，器官出血1级以上(出血严重程度按ITP国际工作组提出的诊断标准 [8] )。2) 血小板计数少于撤药前计数的三分之一。诊断必须符合上述2个条件。
2.6.4. 促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇(Cort)的测定
撤药前清晨8点抽血测定ACTH和Cort (不做午后和深夜12点的检查)。一个月后再测ACTH和Cort，两组数据配对比较。在治疗过程中，我们又随访了37例患者的ACTH和Cort，以了解消斑饮对患者垂体-肾上腺轴的稳定性。这37例随访者，中药开始治疗到测定的时间3~36个月，中位数21个月。ACTH和Cort的正常值按照实用内科学给定的：ACTH：晨8点，20.43~81.72 pg/ml (4.5~18 pmol/L)。总皮质醇：晨8点62~194 µg/L (170.5~533.5 nmol/L) [4] 。
2.6.5. 血压测定
撤药前测定血压，一个月后再测定血压。分析低血压(<90/50 mmHg)比率和肾上腺危象期的血压比率(上压 < 80 mmHg)。
2.7. 统计学方法
采用SPSS17.0统计软件进行统计分析，计量资料以
± s表示，组内比较采用配对样本t检验，两组间比较用独立标本t检验。两个率的比较采用卡方分析，P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
· 108例应用GC的ITP患者在消斑饮治疗前，确诊AI (8 Am Cort < 30 µg/L)有62例，占57.4%，高度提示AI (8Am Cort 30~50 µg/L) 13例，占12.0%。用消斑饮治疗后都能顺利撤除GC，没有肾上腺危象出现；有前驱期轻度症状者11例(10.2%)，中度症状者12例(11.1%)，没有前驱期症状者85例(78.7%)。这些轻中度前驱症状患者在我们严格卧床休息和消斑饮的治疗下，3~10天内都度过了前驱期，不需再度添加GC治疗，也不需要作急症处理。同时，治疗前后一个月的血象比较，多血质状态有所恢复，而血小板非但不下降，还有上升趋势(见表1)。发生撤药症群者66例，轻度者62例(57.4%)，中度4例(3.7%)，没有重度撤药症群发生。主要症状有神疲乏力(48例)和恶心厌食(17例)，肌肉酸痛(1例)多数在1~2个月内症候消失。没有撤药症群者42例(38.9%)，即1/3强的患者在撤药时不但脱离了GC副作用的困境，又没有撤药的牵累。ITP反跳11例(10.2%)。
· 我们对23例前驱症状者做了多种分析，未显示GC 治疗时间，GC剂量大小及GC副作用等因素对前驱期有统计学差异的影响。
· 108例患者撤药前后的ACTH和Cort变化见表2。108例患者在撤药前，晨8点ACTH检测值在正常范围以下(<21 pg/ml) 90例(83.3%)；Cort检测值在正常范围以下(<62 µg/L) 83例(76.9%),但用消斑饮治疗一个月后，ACTH和Cort不同程度地上升(见表3)。我们对其中37例做了随访。HPA轴的功能多数处于正常状态，(见表2随访)。1例仍处于IA(Cort < 10µg/L)，2例在正常范围以下(Cort < 52 µg/L，Cort < 59.9 µg/L)，而这3例的ACTH也在低水平，分别为10; 22.8; 11.5 (pg/L)。37例随访者的ACTH却有13例在正常范围以下(占35.1%)。这13例的随访时间为4-30个月，中位数12个月。
Table 1. Analysis of hemogram before and after glucocorticoid-withdrawal/Xiaoban decoction treatment (± s)
表1. 撤药/消斑饮治疗前后血象分析(
± s)
Table 2. Analysis of ACTH and Cort before and after withdrawal/Xiaoban decoction treatment at 8 am (± s)
表2. 撤药/消斑饮治疗前后晨8点ACTH和Cort浓度变化(
± s)
*与撤药后相比。
Table 3. Recovery of HPAA function before and after withdrawal/Xiaoban decoction treatment
表3. 撤药/消斑饮治疗前后HPA轴的功能恢复状况*
*测定时间8am。**正常值下限。#一昼夜中(晚12点)相对最低值。
· 108例撤药前收缩压在88~172 mmHg之间，<100 mmHg 15例，>140 mmHg 54例。治疗一个月后，无一例在90 mmHg以下。90~100 mmHg者6例，>140 mmHg 7例，其余在100~140 mmHg之间。
4. 讨论
ITP用糖皮质激素治疗，虽说是全球性的一线药物 [2] [9] ，但其撤药后能维持疗效仅15%~25% [9] ，而副作用之大且不易撤药是众所周知的 [1] [4] 。我们自创的消斑饮治疗ITP总有效率70.6%，且不需要联合激素治疗 [5] 。我们用40年的时间，研究消斑饮治疗ITP的疗效及防止糖皮质激素撤除时出现的撤药综合征和AC的发生。我们长期的研究，并采用了近年来100例以上的中大型研究结果提示本研究对ITP的糖皮质激素撤除是安全的。对于其他疾病所用糖皮质激素的撤除，有待研究。
众所周知，GCs长期治疗负反馈性抑制HPA轴的功能，发生SAI，在撤药时，由于肾上腺不能分泌足够的皮质醇而发生撤药综合征，撤药综合征的最严重程度是致死性AC发生。有报道，在SAI中AC发生率为5.8次/每100患者年 [7] 。本研究108例ITP无一例出现AC。仅仅只有23例出现前驱症状，经消斑饮和卧床等治疗措施后，3~10天都能度过前驱期，避免进一步发展为AC。卧床治疗是很好的防止AC发生的措施。有报道活动(体力劳动)是发生AC的重要因素，导致AC的发病率是7%~8% [10] 。而且，ACTH和Cort在熟睡时血浓度最低。换言之，在AI状况下，卧床治疗措施能维持最低限度的内环境平衡，而不发生AC。我们治疗前早晨8点的ACTH和Cort分层研究也显示测定值比晚12点的底值(ACTH 9.998 pg/L，Cort 23 µg/L)还低的患者有50%以上(见表3)。在如此低的ACTH和Cort水平上未发生AC，卧床治疗功不可没，另外，熟睡能使肾上腺积累皮质醇的势能，在应激状况下，分泌更多的激素。
发生撤药综合征有66例，只是一些神疲乏力的轻度症状，更可喜的是，有1/3患者没有撤药综合征出现。这与消斑饮对血清ACTH和Cort浓度的影响是分不开的。我们虽然未做动物实验，但治疗中的临床检验明确提示消斑饮能使体内被抑制的HPA轴恢复正常量分泌ACTH和Cort (治疗前后ACTH 12.19 ± 10.10 vs 33.53 ± 27.04 pg/ml; Cort 42.32 ± 45.11 vs 122.51 ± 52.32 µg/L)。我们的撤药速度相当快，有悖于传统理念 [4] 。这是因为HPA轴功能被外源性糖皮质激素抑制和损伤后，自行恢复需要漫长时间 [1] 。在没有药物帮助下，康复滞后于撤药，易发生撤药危象，从而提出了缓慢撤药的传统概念。我们的研究显示，消斑饮能快速恢复HPA轴功能，使ACTH和Cort的分泌正常化。这就是我们可以快速撤药的临床根据。这种效应符合沈自尹提出的阴阳常阈调节效应 [11] 。
沈自尹在早年提出阴阳常阈调节论。指出机体的内环境平衡有无数层次，从维系生命的病态平衡到健康体魄的各种外环境适应。其中HPA轴是稳态体系的重要部分。在治疗中应立足于保护与提高这种调节能力，尽一切力量来避免损害这种调节能力 [11] 。消斑饮遵循了阴阳常阈调节论，较快达到内环境平衡(阴平阳秘)，从而较快恢复HPA轴功能正常，避免AC的发生。而大剂量激素治疗恰恰阻滞了这种调节，使内环境平衡倾覆。我们108例患者治疗前的ACTH和Cort测试结果也是佐证：90例的ACTH在正常值以下，83例的Cort在正常值以下。
在国外还未找到现代有效拮抗GCs对HPA轴抑制的药物时 [12] ，我们的治疗方法具有创新性和实用性。我们根据中医的系统生物学理论和辩证施治所拟定的消斑饮，有效拮抗GCs对HPA轴的影响，起着内环境稳定作用。消斑饮遣方下药根据阴根于阳，阳根于阴，凡病有不可正治者，当从阳以引阴，从阴以引阳，各求其属而衰之的理论。这种阴阳盛衰的理论是解决激素引起AI最好的敲门砖。沈氏的工作显示，应用滋阴泻火药，能使激素对HPA轴的抑制减轻60-70%。动物实验也显示滋阴药可保护HPA轴的调节能力。而温补肾阳则提高HPA轴的固有调节能力，可以使低水平的病态平衡恢复到健康的阴阳常阈平衡 [11] 。沈氏理论上的研究，我们在临床实践中给予印证。
方中大剂量的生地，黄芪，当归和人参都是HPA轴功能及形态学的稳定剂，在应激状态，稳定ACTH和Cort水平，防止过度分泌。在AI状况，则防止脑垂体和肾上腺萎缩，提高ACTH和Cort水平，避免AC发生 [13] [14] [15] [16] 。仙灵脾能提高血浆Cort和ACTH水平，进一步研究发现，其淫羊藿总黄酮(EF)促进肾上腺皮质再生。EF能促进肾上腺干细胞向内侧迁移，提高肾上腺皮质本身的储备能力 [17] 。通过基因芯片研究，发现EF能使下丘脑众多神经递质受体及生长素上调。通过下调促凋亡，抗增殖基因，上调抗凋亡，促增殖基因的表达来延缓HPA轴功能衰退 [18] 。鹿角霜补虚助阳，止血治崩漏。有直接作用于腺垂体，促进性激素分泌 [19] 。根据沈自尹的补肾阳提高HPA轴固有调节能力的理论，鹿角霜能促进ACTH和Cort的分泌增加。商陆多糖和墓头回能促进IL-1，IL-2，IL-3，IL-6, TNF-α分泌 [20] [21] 。已知这些细胞因子促使下丘脑CRH合成和释放，促进ACTH和皮质醇的分泌 [4] 。我们了解甘草具有肾上腺皮质激素样作用已有60多年的历史 [22] 。甘草能兴奋垂体-肾上腺皮质功能，使肾上腺重量增加。小剂量甘草有糖皮质激素样作用，大剂量则有盐皮质激素样作用，升高血压。这些正是我们防治撤药危象所需要的效用。进一步研究发现，具有盐皮质激素样作用的成份主要为甘草次酸。甘草次酸还对肝脏中Δ4-5β-还原酶抑制，延缓皮质激素代谢速率，延长皮质激素作用时间和强度 [23] 。
文献报道，GCs治疗所导致的AI，这些患者在撤除GCs后很长一段时间，仍有AI的存在 [1] 。我们的研究也显示，随访的37例患者，即便在消斑饮治疗下，还有3例Cort在正常范围以下(Cort < 62 µg/L)，有13例的ACTH在正常范围以下(ACTH < 21 pg/ml)。提示撤药后还会有很长一段时间HPA轴是不稳定的，或倾向于AI的发生。即便如此，我们已经安全地撤除了GCs。当然，临床医生在具体诊疗时，应时时牢记撤药后的HPA轴有长期不稳定倾向。