1. 引言
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是最常见的原发性肝癌，是第六大最常见的肿瘤和第三大癌症相关死亡原因 [1]。大多数肝细胞癌患者起病隐匿且伴有不典型临床症状，确诊时常为中晚期。目前，经动脉化疗栓塞术(transcather arterial chemoembolization, TACE)已被普遍认为是晚期HCC患者的标准治疗方法 [2] [3]，然而，TACE已被证实可诱导缺氧并提高HCC组织中促血管生成因子血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的水平，后者参与肿瘤的生长、发展和转移 [4]。
甲磺酸阿帕替尼片(简称：阿帕替尼)作为一种新型的抗血管生成小分子，通过有效结合和抑制VEGF受体2 (VEGFR-2)，可以有效的延缓TACE后肿瘤新生血管形成，进而发挥抗癌作用 [5]。Zhen等人证明阿帕替尼对治疗晚期肝癌有效，疾病控制率(disease control rate, DCR)为60% [6]。因此，将TACE与全身性抗血管生成药物结合的理论基础在科学上是合理的，其目的是控制TACE后血管生成。越来越多的研究报告指出，阿帕替尼联合TACE能够明显地延长中晚期HCC患者的无疾病进展生存期(progression-free survival, PFS) [7]。目前，对于晚期肝癌关于TACE联合阿帕替尼治疗的临床研究并不是很多，因此，本研究的目的是评估TACE联合阿帕替尼治疗晚期肝癌的安全性和有效性。
2. 资料与方法
2.1. 一般临床资料
回顾性分析2017年12月至2018年10月就诊于新汶矿业集团中心医院接受TACE联合口服阿帕替尼的 40例患者临床资料，所有患者诊断符合2017年版原发性肝癌诊疗规范标准 [8]，并接受1次或多次TACE，术后3 d均开始口服阿帕替尼治疗。在治疗前获得所有患者的书面知情同意，本研究经过本院伦理委员会的同意。纳入标准：根据美国肝病研究协会肝病指南1) 诊断为原发性肝癌的患者；2) 患者的年龄 ≥ 18岁；3) 巴塞罗那B或C期；4) Child-Pugh A级或B级；5) ECO G评分0或1分。2；6) 患者预期生存时间大于3个月。排除标准为：1) 继发性肝癌患者；2) 严重凝血障碍患者；3) 心、肺、肾和其他重要器官存在严重功能障碍；4) 停用阿帕替尼超过1个月。共有40名患者(29名男性，11名女性)纳入本研究。患者平均年龄53.20 ± 8.90岁。28例(70%)患者伴有乙肝病史，10例(25%)伴有丙肝病史。在所有患者中，29例(72.50%)为Child-Pugh A级，11例(27.5%)为Child-Pugh B级。巴塞罗那临床肝癌B期和C期患者分别为16例(40.00%)和24例(60.00%)。有19名患者(47.50%)的ECOG评分为0，门静脉癌栓18例(45.00%)，患者基线资料见表1。
Table 1. Baseline data of patients with primary liver cancer before operation
表1. 原发性肝癌患者术前基线资料
2.2. 治疗方法
采用Seldinger技术常规行右侧股动脉穿刺，置入5F导管鞘，将5F-Yashiro或RH (Terumo, Japan)导管通过5-F血管鞘引入腹腔干动脉，在DSA指导下对肝总动脉进行血管造影，如果未观察到明确的肿瘤供血动脉，应进行肠系膜上动脉、膈下动脉、肾上腺动脉和肠系膜上动脉的血管造影以确定肿瘤供血动脉。在确认肿瘤的血液供应后，2.7F的ProGreat微导管(Terumo, Japan)被超选择性地插管到肿瘤供血动脉中，采用表柔比星及超液化碘油乳剂栓塞肿瘤血管，必要时辅以颗粒栓塞剂。最后，进行另一次血管造影以确定血管闭塞的程度。所有患者至少接受一次TACE，治疗时间考虑每个患者的身体状况，肝功能，肿瘤复发和血液指标。患者最初被建议每天服用阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司产品，国药准字：H20140103)进行治疗500 mg，若服药期间出现与阿帕替尼相关的III级或III级以上不良反应时，剂量减半或暂停用药。阿帕替尼口服给药周期为28天。阿帕替尼从TACE后第4天开始口服，并在每次TACE治疗前4天停药。
2.3. 观察指标和标准
患者每隔1~3个月行增强影像学检查(CT或MRI)，近期疗效采用最新修订的实体瘤疗效评价标准(modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, mRECIST) [9] 标准进行评价，分为完全缓解(complete response, CR)：所有靶病灶动脉期没有强化；部分缓解(partial rate, PR)：所有目标病灶的长径总和减少≥30%；疾病稳定(stable disease, SD)：变化介于PR和PD之间；PD：所有目标病灶的长径总和增加≥20%，或出现新发病灶。分别在术前和术后检测血清白蛋白(ALB)、总胆红素(TBIL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)等参数，以评估患者的肝功能情况。PFS (progression-free survival, PFS)被定义为第一次接受TACE治疗至肿瘤进展的时间。OS (overall survival, OS)指的是患者接受第一次TACE治疗直至死亡或最后一次随访的时间。药物不良反应评价采用美国国家癌症研究所(NCI)常见毒性标准(NCICTC v 4.0)。
2.4. 统计学分析
使用SPSS 21.0统计软件进行数据分析。分类变量表示为数字或百分比(%)，连续变量表示为平均值 ± 标准差。患者治疗前后差异采用配对t检验或符号秩和检验比较。Kaplan-Meier生存曲线用于计算PFS和OS。p值 < 0.05表示差异具有统计学意义。
3. 结果
3.1. 近期疗效
截至2019年3月10日，所有患者均随访成功，在整个治疗过程中，29例(90.6%)患者口服阿帕替尼500 mg，只有3例(9.4%)患者由于药物耐受性不好而减至250 mg。TACE治疗频率为3.60 ± 1.10。通常于TACE术后3 d开始口服阿帕替尼，初始剂量250 mg/d，同时根据mRECIST标准评价患者联合治疗1个月、治疗后3个月后的疗效(表2)。治疗后1个月的ORR和DCR分别是62.50%和92.50%。治疗后3个月，ORR (65.00%)略高，DCR (90.00%)较低。
Table 2. The follow-up results according to mRECIST criteria n (%)
表2. 根据mRECIST标准的随访结果n (%)
CR: complete response; PR: partial response; SD: stable disease; PD: progressive disease; ORR: objective response rate; DCR: disease control rate.
3.2. 肝功能的变化
与术前相比，术后1周AST、ALT和TBil升高，并且ALB水平降低，差异具有统计学意义(p < 0.05)，但所有这些水平在第一次手术后的第一个月恢复到基线水平。见表3。
Table 3. The changes of liver function indexes in patients with primary liver cancer before and after treatment
表3. 原发性肝癌患者治疗前后肝功指标的变化
3.3. 治疗相关的不良反应
包括栓塞后综合征和阿帕替尼相关的不良反应。常见的不良反应，如腹部疼痛、体温升高、呕吐或恶心等胃肠道反应，以及阿帕替尼相关的副作用，主要包括乏力、骨髓抑制、血压升高、手足反应、腹泻和蛋白尿，都是轻微的，在本研究中没有发生中毒性死亡。在40名患者中，4名患有高血压，2名患有3级腹泻，他们被迫将阿帕替尼的剂量减少一半。15例(37.50%)有发热，6例(15.00%)有呕吐，2例(5.00%)有蛋白尿。11名患者(27.50%)有手足综合征，8名(20%)患者有疲劳症状。
3.4. 远期疗效
图1和图2分别描绘了PFS和OS的Kaplan-Meier曲线。中位数PFS为10.50个月(95% CI，8.95~12.05个月)，中位OS为23.00个月(95% CI，14.95~31.07个月) (图2)。
Figure 1. The median progression-free survival time curve
图1. 中位无进展生存时间曲线
Figure 2. The median overall survival time curve
图2. 中位总生存时间曲线曲线
4. 讨论
肝动脉化疗栓塞术目前是中晚期肝癌首选的微创治疗方式 [10]。但是，该治疗方式存在一些缺点，如短时间内需要多周期的反复介入治疗、不能彻底灭活肿瘤、局部缺氧诱发肿瘤新生血管的生成和易出现肿瘤复发和转移。最新的VEGFR-2抑制剂——阿帕替尼具有以下作用：VEGF刺激的内皮细胞迁移和增殖得到明显的抑制、微血管密度显著降低，肿瘤细胞加速凋亡，从而延缓肿瘤的复发 [11]。多项研究指出，肿瘤患者接受阿帕替尼治疗后，其OS和PFS得到显著延长，DCR得到显著提升 [12]。在目前的研究中，患者的肝功能在治疗后第一周恶化，并在手术后1个月恢复。与以前专注于传统TACE的研究相比，我们研究中的肝脏损伤相对较轻 [13]。虽然这种联合疗法在肝癌的治疗中取得了很好的疗效，但也说明了一些不良反应。总的来说，不良反应可分为两类，包括栓塞后综合征和阿替尼相关的不良反应。然而，没有观察到4级AEs和治疗引起的死亡。在整个过程中，两个人患有高血压，一个人患有3级腹泻，他们被迫将阿帕替尼的剂量减少一半。其余患者均耐受不良反应，经对症治疗后所有症状均缓解。总的来说，患者的不良反应是可以接受的，没有发生严重的不良反应。
在我们的研究中，我们发现TACE联合阿帕替尼对晚期HCC患者显示出良好的疗效：术后1月和术后3月的ORR率分别为62.5%和65.0%。此外，术后1月和术后3月的DCR率分别高达92.50%和90.00%，与李等人所做比较，在接受TACE联合阿帕替尼治疗的晚期肝癌患者中，我们研究中术后1月的ORR略低(62.50%比66.70%)，但在术后3月的ORR高得多(65.00%比45.80%) [14]。虽然这些不是面对面的比较，但仍然可以得出结论，TACE联合阿帕替尼与单独使用TACE或阿帕替尼单一疗法相比较，无论在OS还是PFS方面，得到显著改善，显示出良好的治疗效果。在目前的研究中，我们发现中位数OS比既往报道的TACE单药治疗的中位OS长(23.00个月对11.50个月) [15]。研究(13个月)相比，我们的研究可以看到生存时间的轻微优势 [16]。索拉非尼与TACE联合治疗的II期试验显示出良好的局部疾病控制率和生存率 [17]。越来越多的研究表明，TACE (或DEB-TACE)与Apatinib (或sorafenib)联合治疗对晚期HCC患者有生存益处 [18]。
综上所述，TACE联合阿帕替尼治疗晚期肝癌患者，安全、有效，这种联合治疗有希望能够提高中晚期HCC的临床疗效，降低肿瘤的负荷，可以明显提高患者的生存质量。本研究研究对象很少，随访时间不够，此研究可能受到主观选择偏差的影响，仍需要进行大样本多中心前瞻性研究，以验证DEB-TACE与阿帕替尼联合应用的效果。
基金项目
吴阶平医学基金(320.6750.19088-23)。