肝脏神经内分泌肿瘤的临床特点及治疗

Clinical Characteristics and Treatment of Hepatic Neurorndorine Neoplasms

摘要: 神经内分泌肿瘤(neurorndorine neoplasms, NENs)指的是那些来源于神经内分泌系统的肿瘤。NENs在临床上比较少见，故原发的肝脏神经内分泌肿瘤更少见。NENs易发生肝转移，临床上见到的肝脏神经内分泌肿瘤往往为转移性的肝脏神经内分泌肿瘤，其临床症状和影像学检查结果都没有明显的特异性，因此必须结合多方面的检查手段，排除肝外原发可能。基于目前这种情况，原发或继发肝脏的NENs的鉴别及诊断是一个复杂的过程，单纯的病理结果并不能完全明确原发疾病。结合目前的情况，有必要对肝脏NENs的临床特征、诊断以及治疗进行系统的梳理。

Abstract: Neurorndorine neoplasms (NENs) are a kind of tumor derived from neuroendocrine system. NENs are relatively rare in clinic, so primary neuroendocrine neoplasms of the liver are rarer. NENs are prone to liver metastasis. The hepatic neuroendocrine neoplasms seen clinically are often metastatic hepatic neuroendocrine neoplasms, and their clinical symptoms and imaging findings have no obvious specificity, so it is necessary to combine various examination methods to exclude the existence of extrahepatic primary lesions in order to diagnose. Based on the current situation, the differentiation and diagnosis of primary or secondary liver NENs are a complex process, simple pathological results cannot completely identify the primary disease. Therefore, this article reviews the clinical features, diagnosis, differential diagnosis and treatment of hepatic neuroendocrine neoplasms.

1. 引言

神经内分泌肿瘤，我们又把它称为胺前体摄取脱羧(amine precursor uptake and decarboxylation APUD)肿瘤。NENs是一种少见的，起源于播散性神经内分泌细胞的癌症。这些肿瘤最常见的主要器官是胃肠道，其次是呼吸系统和胸腺 [1]。肝脏是常见的转移部位，但却是NENs起源的罕见部位 [2]。目前为止对原发性肝脏神经内分泌肿瘤(primary hepatic ncurocndocrinc ncoplasms, PHNENs)报道最多的是2011年的一项研究，总共报道了124例PHNENs [3]。由于肝脏是神经内分泌肿瘤常见转移部位，实际上原发的肝脏神经内分泌肿瘤要少得多。本文旨在对肝脏原发及继发的神经内分泌肿瘤的组织来源、临床特征、诊断以及治疗原则进行综述。

2. 概述

神经内分泌肿瘤由19世纪病理学家Oberndorfer于1907年最早进行叙述，随着对该疾病认识的渐渐加深，WHO于2000年正式将该种肿瘤命名作“神经内分泌肿瘤(neurorndorine neoplasms, NENs)” [4]。全身几乎所有器官都可以发生NENs，其中又以来自胃肠胰腺为原发的NENs (gastroen-teropancreatuc neuroendocrine neoplasms, GEP-NENs)最常见，约占全部种类60%~75%，其次是来自肺支气管系统的Nets [5] [6]。根据NENs是否原发于肝脏分为PHNEN和肝脏转移(mcta-static hepatic ncurocndocrinc ncoplasms, MHNENs)，其中PHNENs十分少见 [3] [7]，最早是Edmondson于1958年报道。一种假设为肝脏NENs细胞，来源于肝脏中异位的胰腺和，或者肾上腺组织，或者肝内胆管上皮中有散在分布着的神经内分泌细胞 [8] [9]。另一种假设是单个恶性干细胞的神经内分泌分化对PHNENs的发生和形态起主要作用。目前普遍的被接受观点是：肝脏NENs细胞来自肝内胆管上皮的嗜银细胞，因为其是神经内分泌细胞 [3] [10]。

临床中以MHNEN较为多见，有研究发现 [11] 大约56%~93%的NET患者在初次诊断时就已经发现肝脏转移，根据美国SEER数据库 [12] 分析发现大约有60%的MHNEN患者来源于胃肠道和胰腺，约25%的患者来源于支气管肺组织。

3. 病理学分级

世界卫生组织(WHO) 2010消化系统肿瘤病理分类 [1]，将该类肿瘤统一称为NENs，基于核分裂像及Ki-67的标记指数进行组织学分类，可分为三大类：NEN G1级或类癌：核分裂像 < 2/1OHPFKi-67 < 3% 分化良好；NEN G2级：核分裂像(2-20)/10 HPF，K-67 (3%~20%)，和G3级：核分裂像 > 20/10 HPF，Ki-67 > 20%，分化差，也称为神经内分泌癌(NEC, neuroendocrine carcinoma)。

4. 临床特征

NENs依据其有无分泌功能可分为两类：一种是功能性NENs，另一类是无功能性NENs。功能性NENs根据分泌的物质不同，从而引起相应症状，可分以下两类：1) 类癌综合征：NENs易发生转移，最常见的就是MHNENs，这类转移灶也能释放激素从而引起类癌综合征。该综合征包括：低血糖或高血糖、发作性腹泻、皮肤潮红、及心内膜纤维化等，原因在于神经内分泌细胞所分泌大量生物肽释放会导致持续性的皮肤潮红，伴或不伴支气管痉挛、心动过速和血压升高，严重者会累及心脏，影响发病率与死亡率 [13] [14]。2) 一些特殊激素分泌所引发的症状：血小板减少(胰高血糖素瘤)、坏死性游走性红斑伴有贫血，Zollinger-Ellison综合征(胃泌素瘤)及神经性低血糖症(胰岛素瘤)等。

无功能的神经内分泌肿瘤：与MHNENs不同的是，多数PHNENs病人没有典型的类癌综合征，有一种观点认为PHNFNs释放的衍生产物直接进入门脉循环，被肝酶降解而失去活性 [15] [16]。多是PHNENs因为肿瘤生长过大而出现腹痛、压迫胆管而出现梗阻性黄疸、发生转移而出现对应的症状来就诊。这似乎是一个可与MHENEs鉴别诊断的临床特征。

PHNENs另外一个重要的临床特征：多为孤立性病变。Quartey [3] 的报告中指出，PHNENs中76.3%的患者病灶是孤立的，其中48.4%的发生在肝右叶。因此，孤立病灶可能作为PHNENs与MHNENs之间鉴别的另一临床特点。

5. 检查

1) 影像学

所有被诊断为NENs并担心可能的继发肝转移的患者都应该接受全面的病史、物理、生化和放射学评估。

CT：患有NENs的患者应该接受胸部、腹部和骨盆的三期(平扫、动脉期和门静脉期成像)计算机断层扫描(CT)。MHNENs动脉期：典型高强化，门静脉期：持续性强化。

MRI：MRI可以较好的确定肝脏病变的特征。相关研究 [17] [18] 总结了一些支持 PHNENs的征象：PHNENs在T1加权成像上表现为异质性和低信号肿块，在T2加权成像上为明显高信号，DWI上明显弥散。

生长抑素受体显像(somatostatin receptors scintigraphy, SRS)：约90%的NENs表达生长抑素受体(somatostatin receptors, SSTRs)，根据这一原理，可以将SSTRs的表达用于NENs的功能性显像 [19]。我们利用放射性生长抑素的类似物从而使肿瘤成像。

准确的术前影像，对于评估可切除性的肝脏NENs和指导肝脏导向治疗是十分重要的。最近的一项综述发现，超声、CT、MRI和SRS检测MHNENs的联合敏感率分别为22%、21.2%、32.6%和12.4%，而准确率分别为38.4%、37.6%、48.8%和23.9% [20]。实际上，CT、MRI和srs-PET在评估有转移网络的患者中都是有用的，特别是那些正在考虑肝切除的患者，并得到了最近的共识指南的支持。

2) 病理与生物标志物

PHNENs肉眼观察表现：质软/中等硬度的肿块，切面多为黄褐色，肿块内部可见出血，囊性改变。镜下的肿瘤组织：可见小梁状，带状，腺泡状，管状等；细胞胞质少，细胞核呈圆形，核质比高，深核分裂象多，病灶内可见神经内分泌颗粒。

免疫组化NENs的诊断有重要价值：其中CgA、Syn和CD56是常用于诊断NET 高度敏感的免疫组化标记物 [21]。其中嗜铬粒蛋白A (chromogranin A, CgA)被做为诊断NENs首推生物标记物和术后随访观察指标，其与肝脏神经内分泌肿瘤的肿瘤负荷，病人预后等都有一定相关性 [22]。有研究提示，CgA降低百分之八十及以上，是类癌综合征症状缓解和疾病是否稳定的预测指标 [23]。

6. 治疗

6.1. 手术治疗

在NENs病人中肝转移发生率为50%~75%，只有7%~15%的病人可以通过手术完全切除肿瘤 [13]。尽管复发率较高，手术依然被认为是治疗可切除的肝脏神经内分泌肿瘤的最佳方法。NENs外科治疗包括：根治性切除术和减瘤术，达到控制症状和提高存活率的目的。手术切除NETLM的概念可以追溯到1977年，当时Foster和Berman报告了44例切除以控制症状的结果。他们指出，在大多数肿瘤消失率至少为95%且生长速度不快的患者中，症状得到了很好的控制 [24] [25]。

根治性手术能完整的切除肿瘤，保证切缘阴性 + 彻底的区域淋巴清扫，能说是控制病情最有效的方法；对于那些无法被根治性切除的病人，姑息减瘤的手术也可使其获益 [26] [27]。

6.2. 消融术

消融方法包括但不限于以下几种例如：微波消融(microwave ablation MWA)、射频消融( radiofrequency ablation RFA)、冷冻治疗(cryotherapy)和不可逆电穿孔(irreversible electroporation, IRE)。冷冻治疗是这些消融技术中最早提倡用于肝转移的，后来被射频消融所取代。射频消融(RFA)优点是可以治疗较大的病变，但缺点是神经内分泌肿瘤肝转移较大血管边缘的部分肿瘤可能无法达到足够高的温度来杀死肿瘤细胞，而且需要更长的时间来消融病变。该领域的许多人已经改用微波消融MWA，它更快，因此可以治疗更多的病变，甚至可以有效地消融血管上的肿瘤；然而，如果太靠近门静脉结构，这可能会导致胆道狭窄。5厘米以下的肿瘤是可以治疗的，但这些较大的肿瘤的复发率通常较高。不可逆电穿孔IRE的优点是它不会通过加热杀死肿瘤，而是通过使用电脉冲在细胞膜上制造小孔，从而导致细胞死亡。这一特点使得消融可以沿着重要的结构进行，永久性损伤的风险较小，但其用途仅限于较小的损伤和机器的成本 [28]。

6.3. 肝动脉内导向治疗

鉴于肝神经内分泌肿瘤是有血管的，并且优先由肝动脉而不是门静脉血液供应，阻断这些肿瘤的动脉供应可能会导致缺血和坏死。选择性动脉闭塞可以单独进行(普通栓塞)，也可以与化疗药物联合进行(化疗栓塞)，这些方法都是对有症状的患者和不能切除和播散性继发肝神经内分泌肿瘤的局部区域控制的选择。

一项分析评估了有和没有类癌症状的高容量肝负荷(>25%肝脏受累)患者的配对亚组，并比较了手术切除和动脉内治疗。用来说明接受手术治疗的患者和接受动脉内治疗的患者之间的临床病理差异。研究发现，与无症状的患者相比，有症状的患者从手术切除中获得的益处比动脉内治疗更大 [29]。这表明，对于小体积病变或为了控制症状，应考虑手术切除，而对于大体积病变且无症状的患者，应考虑包括动脉内治疗在内的其他治疗方案。

6.4. 生物治疗

NENs中约有90%可表达生长抑素受体，根据这一特点可利用生长抑素类似物(somatostatin analogye, SSA)结合NENs表面SSTRs从而达到发肿瘤的作用，这种方法在NET的治疗中占有重要的地位。现在主要的SSA：兰瑞肽，帕瑞肽，长效奥曲肽等。Shen等 [30] 的研究发现，长效奥曲肽治疗组把中位生存时间从非治疗组的19.15个月提高到35.22个月，表明长效奥曲肽能的提高患者的生存时间。

6.5. 化疗

潜在的化疗药物例如：氟尿嘧啶、链脲霉素，阿霉素，替莫唑胺，依托泊苷，丝裂霉素，铂类等，卡培他滨与替莫唑胺的联合是目前较多见的方案 [31] [32]。

对于高增殖活性的肿瘤，最佳的选择当然为细胞毒性药物，推荐该种化疗药物在PHNENs中的组合应用，如5-氟尿嘧啶(5-Fu)联合依托泊苷、顺钼 [33]。

6.6. 靶向治疗

靶向治疗主要针对，G1和G2的NENs，目前常用的例如：酪氨酸激酶抑制剂(例：安罗替尼，帕唑帕尼，舒尼替尼，索凡替尼)和雷帕霉素受体蛋白(mTOR)抑制剂(例：依维莫司)。上述药物可单独使用或与SSA联合使用，用来治疗中低级别NENs [34] [35] [36]。

6.7. 免疫治疗

免疫治疗的原理为：有些NENs细胞可高表达PD-L1 (The Expression and Biological Significance 程序性死亡配体)，因此利用其抑制剂可达到延长这部分高表达PD-L1的病人的生存时间，在KEYNOTE-028试验中所有患者每两周接受PD-L1抑制剂治疗，结果ORR为6%，12个月的无进展生存率和总生存率分别为27%和87% [37]，抗PD-1以及抗PD-L1的制剂可能成为分化不良的神经内分泌癌(NEC, neuroendocrine carcinoma)即G3级NENs病人的又一选择 [38]。

7. 总结

虽然有多种治疗方案可供神经内分泌患者选择，但这些治疗的最佳顺序尚不清楚，需要进一步研究。治疗还取决于患者的喜好、临床病程和当地可获得的治疗方式。随着识别分子标志物的持续研究和更多比较有前途的新疗法的临床试验，神经内分泌肿瘤的治疗可能会继续变得更加精确和个性化。肝脏神经内分泌肿瘤的患者，特别是那些患有广泛转移疾病的NETLM患者，应该在专业中心进行管理，以实现多学科的治疗方法。

NOTES

^*通讯作者Email: [e-mail]